脑恶性淋巴瘤

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迷雾重重,是浆细胞瘤还是大B细胞淋巴瘤 [复制链接]

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明确诊断是有效治疗的首要关口,疑难病例的诊断更是整个诊疗过程的关键。

近期由高博诊断中心主办的“江西省淋巴瘤疑难病例分享讨论会”上,医院喻敏医师就为我们分享了一例诊断复杂、治疗曲折的病例。

●多中心病理会诊意见不一:髓外浆细胞瘤?LBCL?

该患者为一名19岁男性,年7月以反复鼻出血伴体重明显下降为首发症状起病,医院和医院就诊。突出的血液学异常为高水平IgG-λM蛋白,提示浆细胞疾病;且EBV-DNA阳性。骨髓检查无阳性发现。

那么M蛋白来自何处?全身PET-CT扫描发现双侧腹膜后多发(双侧肾上腺、肝肾脂肪间隙及左侧肾前脂肪间隙)代谢活跃病灶,考虑淋巴造血系统来源的恶性病变可能性大。

进一步行腹腔穿刺活检,形态学见淋巴细胞和浆样细胞浸润;免疫组化:CD20(部分+)、CD22(部分+)、CD79a(+)、CD19(+)、CD8(+)、CD18(+)、CD56(+)、MUM1(+)、Ki-67(20%)、EBER(+);IGK/IGL基因重排阳性。与浆母细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、髓外浆细胞瘤等鉴别诊断,医院医生考虑B细胞淋巴瘤(边缘区淋巴瘤伴浆细胞分化可能性大),并予利妥昔单抗单药治疗。

后邀请多个中心的病理学专家会诊,意见不一,其中两位专家考虑髓外浆细胞瘤;高博诊断中心高子芬教授意见为EBV阳性大B细胞淋巴瘤(LBCL)非特指型。

●抗浆细胞治疗无效,再次会诊修正诊断为EBV阳性LBCL

再次穿刺活检,相较于第一次,此次镜下见大部分细胞呈浆细胞样;免疫组化CD20(少数+)、CD56(部分+)、Ki-67(15%),其余与前次一致;TCRG/TCRD基因重排阳性。

院内多学科团队(MDT)讨论诊断为髓外浆细胞瘤,予VRD方案治疗。但疗效不佳,症状加重,间断发热,EBV-DNA升高,影像学提示疾病进展(PD)。

再次外院病理会诊,专家认同高子芬教授前期会诊意见,修正诊断为EBV阳性LBCL。予CD8单抗联合CHOP方案化疗1次,因新冠病*肺炎疫情因素,患者后续未规范返院治疗,直至年月到医院就诊。

●TCR重排,进一步修正诊断为EBV阳性DLBCL

入院后检查,患者中度贫血;球蛋白较前有所下降(51.9g/L),乳酸脱氢酶(LDH)明显升高(65U/L);凝血功能低下,C反应蛋白(CRP)、铁蛋白和sCD25等噬血相关指标均升高;EBV-DNA较前翻倍(9.06×)。影像学提示为疾病稳定状态,最大肿块约16cm×1cm。

结合前期活检结果、病程特点及治疗反应,鉴于存在TCR基因重排,CD8单抗联合CHOP疗效不佳,噬血特征明显,进一步修正诊断为:EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(Ⅳ期,non-GCB型,IPI分);噬血细胞综合征(HLH)。

●原发难治,CAR-T前桥接PD-1单抗达PR

基于修正后的诊断,重定治疗方案为R2-EPOCH加鞘内注射预防中枢神经系统浸润。经个周期化疗,患者腹胀症状加重,仍然反复高热,铁蛋白、sCD25升高,血红蛋白(Hb)下降,影像学复查肾上腺病灶较前有所增大,提示为原发难治性疾病,建议患者入组CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗临床试验。

在等待CAR-T期间,为控制疾病进展、减小肿瘤负荷、同时控制HLH,桥接了PD-1单抗治疗。个周期后,患者症状明显缓解、不再反复发热,EBV-DNA下降至5×,Hb上升至90g/L,LDH明显降低;5个周期后影像学达部分缓解(PR),症状和指标进一步好转。

●序贯dPD-1CD19CAR-T治疗,持续CR

年7月,患者顺利完成CAR-T治疗(decoyPD-1CD19CAR-T),未发生细胞因子释放综合征(CRS)和CAR-T细胞相关脑病综合征(CRES)。

45天后复查,症状消失,体重、Hb均恢复正常,EBV-DNA转阴;影像学评估达到完全缓解(CR)。后续予PD-1单抗维持治疗已近2年,持续CR状态,回归正常生活和学习。

●诊断结果决定治疗方向

李伟松教授(赣医院病理科):本病例从诊断到治疗都很疑难,全程充满挑战。从最终的治疗方向和结果可以看到,第一次多中心会诊时,高子芬教授的意见非常准确(EBV阳性LBCL)。

前期诊断的偏差也导致早期治疗走了一些弯路,有了准确诊断才能有效治疗,提示我们在今后的临床工作中遇到复杂疑难病例也应积极远程会诊、听取高子芬教授等国内顶级专家的宝贵意见,从而少走弯路。

魏颖教授(医院病理科):病例体会与李伟松教授一致,对高子芬教授的准确判断表示赞叹。结合自身实践,医院诊断条件和手段有限,规范地进行MICM检查分型、医院专家意见对于提高诊治效率非常关键。

蔡勇教授(医院病理科):回顾患者穿刺活检免疫组化,两次的Ki-67水平均较低,似乎提示惰性淋巴瘤;但临床影像学显示病灶代谢非常活跃(SUVmax约为14.1),提示为侵袭性淋巴瘤。因此,病理与临床的结合非常重要。

●双免疫疗法序贯值得借鉴

李海亮教授(赣医院血液科):

(1)临床实践中,MICM难以完全满足罕见、疑难血液系统肿瘤的鉴别诊断需求,存在一定局限性。此类患者如果同时送检二代基因测序(NGS),或可发现更多有临床意义的基因变异。

(2)患者后续通过PD-1单抗序贯CD19CAR-T治疗,获得了非常好的疗效,成功经验值得借鉴。

●三大关键词:整合诊断,“关口”前移,分级体系

高子芬教授(高博诊断中心):

(1)对于活检,穿刺已是主流趋势;细胞形态学的观察是基本,多种技术平台的介入对于提高诊断准确性非常重要,免疫组化的标记抗体选择也需要有技巧地灵活组合。

(2)Ki-67低是此例患者诊断的主要“矛盾点”。须注意的是,Ki-67水平的影响因素很多,Ki-67低并不代表一定为惰性肿瘤;患者腹膜后病灶多发,且体积大、代谢活性高,提示肿瘤侵袭性强。综合分析才能准确判断“矛盾”背后的真相。

()初诊时就应全面提供疾病类型以及治疗靶点等相关信息,将“关口”前移,指导预后预测和治疗布局。此例患者免疫组化未做P5、MYC、PD-1、PD-L1等重要蛋白的检测,对CD19、CD20等CAR-T治疗的靶抗原也未定量,也未报告微环境的免疫细胞情况等,需要总结和思考。

(4)本病例治疗非常成功,全程中及时地更换治疗方案值得肯定。淋巴瘤诊治复杂,需要充分运用分层诊疗体系,才能提高效率,使患者及早获得准确诊断和有效治疗!

*本文根据“江西省淋巴瘤疑难病例分享讨论会”学术交流内容综合整理

专家介绍

喻敏

医院

医院血液科,主治医师。

江西省淋巴瘤协会青年委员;江西省医学会血液学分会委员;江西省抗癌协会委员;江西省医学会病理学分会委员;江西省噬血细胞综合征联盟委员。

毕业于上海交通大学医学院,主持国自然和省自然科学基金各1项,参与国自然和省自然重点项目多项,发表多篇SCI论文论著。

编辑

赵薇

审核

喻敏

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