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百济神州全球化创新药企迎收获期,国际化助 [复制链接]

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辽宁白癜风医院 https://myyk.familydoctor.com.cn/2831/content_880973.html

(报告出品方/作者:华西证券,崔文亮、孙子豪)

1.百济神州:全方位一体化的全球性生物医药公司

公司成立于年,聚焦于肿瘤的创新型分子靶向及肿瘤免疫治疗药物的研发及商业化,经历10余年的发展先后在纳斯达克全球精选市场、港交所、国内科创板上市,成为首家实现美股+H股+A股三地上市的创新药企业,已经成长为一家具备早期药物发现、临床研究、规模化的高质量药物生产和以科学为基础的商业化能力的全方位一体化的全球性生物科技公司。

1.1.百济神州全球化发展历程

成立之初,不断提升研发能力(-)。公司在成立时就秉承“以患者,科学和质量为宗旨”的理念,不断提升研发与创新能力,加强与国际药企合作,在此期间有4款候选药物进入到临床实验阶段。加速生产基地建设及商业化合作(-)。公司在年、年在美国纳斯达克、港交所上市,在年先后完成了在苏州、广州的生产基地建设,为商业化规模生产提供保障,并和新基等战略合作,建立商业化能力。多款产品获批上市,打造丰富的产品管线(-至今)。目前公司的商业化产品及临床阶段候选药物共有48款(自主研发+合作生产),包括10款商业化阶段药物、2款已申报候选药物和36款临床阶段候选药物。此外,公司正在进行超过50项临床前项目,其中多个为具有成为FIC潜力的研究项目。

1.2.一流的企业人才掌舵公司全球化发展

欧雷强先生和王晓东院士为公司的联合创始人,欧雷强先生毕业于斯坦福大学工商管理专业,早年任职于麦肯锡公司,后陆续担任多家生物制药公司的首席执行官,具有丰富的生物技术行业管理经验,王晓东院士是癌症领域资深专家,年起担任北京生命科学研究所所长,在年当选中国科学院外籍院士,为公司的的研发工作做出了巨大贡献。公司核心研发人员均具有较高的医学专业背景和海外留学经历,有过多年的药物临床开发经验,在公司管理、战略发展、业务运营和药物研发方面对企业的生产经营发挥着重大作用。

根据wind数据,截止年3月31日,四个主要股东安进、BakerBrothersLifeSciences,L.P.及其一致行动人、HHLRFund,L.P.及其一致行动人、CapitalResearchandManagementCompany及其一致行动人分别持股18.46%、11.43%、11.02%、8.02%。“自研+合作”双轮驱动,建设研发创新关键能力。在自主研发上,公司持续打造规模化的研发引擎,搭建了多种临床前研究部门,以及多种药物发现技术平台,帮助公司实现高效、高质的药物创新。公司的自主研发体系也取得了丰硕的成果,自主研发产品中目前共有11款产品进入到商业化阶段及临床实验阶段,其中有3款已经获批上市,分别为泽布替尼胶囊、替雷利珠单抗注射液、帕米帕利胶囊,另外8款产品处于临床实验阶段,且为差异化设计的创新药物。

公司与国内外多家医药公司及生物科技公司在商业化和研发方面深度合作,极大地丰富了公司的产品管线,为公司研发创新提供源源不断的动力。

公司创新药开发涵盖临床前研究、临床开发、生产及商业化全周期,拥有从实验室到生产的全方位价值体系。强大的临床前研究能力:公司拥有超人的研究团队,是全球最大的肿瘤研究团队之一。公司临床前研究成果显著,已成功将11款临床前药物候选物推进到临床阶段,拥有超过50个的临床前研究项目,其中多个为具有成为同类首创潜力的研究项目。公司通过不断开发新的技术平台,并通过产品线组合提升管理效率,预计未来几年,将有一大批新分子快速进入临床阶段。

全球化的临床开发能力:全球临床开发与医学事务团队超过2,人,大部分项目无需依赖CRO,同时在美国、欧洲和澳大利亚都有临床团队布局。公司自年以来已在超过45个国家和地区启动了超过项临床试验,超过30项已申报或潜在注册可用的临床试验,入组了16,多名受试者,近半数位于中国以外地区。公司在临床项目中已基本实现去CRO化,几乎全部依靠自有临床开发团队完成,从而更好地控制质量、速度、成本,以及试验中心和研究者的参与程度。

公司在中国和海外进行了全面布局,建立了先进的生产能力。公司在中国苏州和广州分别建立了先进的小分子及大分子生物药生产基地以支持产品开发及商业化,并计划在苏州建设小分子创新药物产业化基地项目。海外布局中,已完成在新泽西州霍普韦尔的普林斯顿西部创新园区的用地收购,用于商业化生物制剂生产及临床研发中心建设。产能逐步释放,彰显全球化生产能力:苏州多功能产业化基地目前拥有年产量约1亿片/粒的小分子药物生产基地及升规模的中试生物制剂生产设施,在建项目中一期工程建设面积超过50,平方米,具有6亿片/粒产能,预计年建设完成。广州建成产能达24,升的生物制剂生产设施,三期工厂计划产能为40,升,预计年底前建设完成,落成后总产能可达64,升,未来广州生产基地产能预计将超过,升,最高可达到,升。海外方面,公司正在计划于美国新泽西州霍普韦尔建设新的基地,包括商业化生物制剂生产、临床研发中心及药物警戒创新基地。

1.3.产品迎来收获期,营收快速增长

随着公司自研产品和授权许可产品的获批,商业化进程不断加快,公司的收入规模也在不断增长,年实现销售收入75.89亿元,同比增长%,-年营业收入年均复合增长率达47.33%。盈利方面,公司由于在研发方面的巨额投入,所以一直没有实现盈利,年归母净利润为-97.48亿元,与年相比亏损有所下降。年半年度公司产品收入为36.76亿元,较上年同比上升.2%;年半年度公司营业总收入为42.10亿元,较上年同比下降13.9%;年半年度营业亏损64.30亿元,较上年同期增加40.63亿元,主要由于合作收入下降27.74亿元,以及美元升值导致汇兑损失7.71亿元所致。

分业务来看,公司的收入来源为技术授权和研发服务收入、药品销售收入(年业务板块分为抗肿瘤类药物、药物合作安排)。技术授权和研发服务收入由年的14.46亿元增长至年的34.99亿元,药品销售收入年的1.65亿元增长至年的40.90亿元。年半年度合作收入为5.34亿元,主要来自于对与NovartisPharmaAG(以下简称“诺华制药”)分别于年第一季度就PD-1抗体药物百泽安获得的6.5亿美元合作预付款、年第四季度就TIGIT抑制剂欧司珀利单抗(ociperlimab)的3亿美元合作预付款进行的部分收入确认。

年上半年,百悦泽全球销售额总计15.14亿元,上年同期全球销售额总计4.17亿元。在美国,百悦泽销售额总计10.15亿元,上年同期美国市场销售额总计1.68亿元,本半年度百悦泽在美国销售的持续增长主要来自于美国处方数量的持续增长以及临床医生在获批适应症中的使用增多,包括套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)和边缘区淋巴瘤(MZL)。在中国,百悦泽销售额总计4.55亿元,上年同期中国市场销售额总计2.48亿元,本半年度百悦泽在中国销售的增长主要得益于在包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和华氏巨球蛋白血症(WM)等多个已获批适应症的销售额的持续增长。目前,百悦泽在中国获批的三项适应症已全部进入国家医保药品目录。年上半年,百泽安在中国的销售额总计12.51亿元,上年同期中国市场销售额总计8.00亿元。医保报销范围扩大带来的新增患者需求持续推动了百泽安在已获批适应症的市场渗透率和市场份额的扩大。目前,百泽安治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(R/RcHL)、二线尿路上皮癌(UC)、一线非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、一线鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)和二线或三线肝细胞癌(HCC)的五项获批适应症已进入国家医保药品目录。

公司的研发支出投入巨大,研发费用由年的20.17亿元增长至年的95.38亿元,复合增长率达47.47%,因公司年营业收入增长较高,年研发费用率为%,年一季度公司研发费用为25.17亿元,研发费用率为%。

2.植根中国,放眼全球,创新药研发全球布局

公司积极贯彻“植根中国、放眼全球”的发展战略,目前公司共有3款自主研发药物正在上市销售、8款自主研发候选药物处于临床在研阶段、以及37款处于临床或商业化阶段的合作产品。公司自主研发的百悦泽(针对WM适应症)、百泽安(针对鳞状NSCLC、非鳞状NSCLC和HCC适应症)及百汇泽(针对卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌适应症)在年12月被纳入最新国家医保药品目录,并已于年1月1日生效。伴随进入医保的快速放量,产品迎来收获期。除百悦泽(BRUKINSA)、百泽安和百汇泽已在美国、中国、加拿大、阿联酋、以色列、智利、巴西、新加坡、澳大利亚、俄罗斯获批及在法国获临时使用许可的10个适应症以外,百悦泽(BRUKINSA)已在包括中国、美国、欧盟在内的40多个国家和地区提交超过20项新药及新适应症上市申请。

2.1.百悦泽:二代BTK抑制剂,更持续的靶点抑制

百悦泽泽布替尼胶囊是首款获美国FDA批准和突破性疗法认定的中国自主研发的抗癌药;另外针对套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)等的多个适应症已被纳入国家医保药品目录,快速放量有助于大幅提高未来营收;其活性成分泽布替尼是一种第二代选择性BTK小分子抑制剂,通过共价结合BTK蛋白位点半胱氨酸抑制BTK活性。

布鲁顿酪氨酸激酶(Brutontyrosinekinase,BTK)是非受体酪氨酸激酶Tec家族的5个成员之一,是B细胞抗原受体(Bcellreceptor,BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK在除T细胞、自然杀伤细胞和浆细胞外的所有造血细胞中均有表达。在B淋巴细胞中,BTK活性对于B细胞受体(BCR)介导的激活至关重要,从而导致细胞发育、抗体和细胞因子的产生以及共刺激分子的表达。BCR信号通路对淋巴瘤中白血病细胞的增殖和存活至关重要。BTK抑制剂选择性地阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育,从而控制各种B细胞恶性肿瘤的致癌进展。

作为第二代BTK抑制剂,泽布替尼对BTK靶点具有更专一的选择性和更深的抑制作用,可更大限度减少脱靶:临床前数据显示,泽布替尼对BTK靶点的专一性更高,对EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC等靶点则具有更高的选择性。泽布替尼的药效动力学和药代动力学性质更佳,其生物吸收度和体内药物暴露量更高,因此对BTK的靶标作用更为完全及持续。临床I期试验结果显示,泽布替尼暴露量高于伊布替尼,于外周血及淋巴结隔室中可持续24小时实现对BTK靶点的抑制作用,靶点占有率接近%。

泽布替尼单药治疗MCL国内外临床实验数据显示ORR均达到了83.7%以上,综合体现了泽布替尼在治疗MCL群体上的高度有效性。国内II期关键性临床试验(NCT)显示,在中位随访时间为18.4个月的情况下,试验达到了较高的ORR(83.7%)和完全缓解率(CR,68.6%),同样在国外开展的临床试验(NCT02343)数据表明在中位随访时间为18.8个月的情况下,ORR也达到了84%。公司于ASCO大会上公布了另一项泽布替尼联合联合奥妥珠单抗对比奥妥珠单抗单药治疗MCL的2期ROSEWOOD临床试验的主要分析结果。该试验已经达到主要终点,中位随访时间为12.5个月时,泽布替尼联合奥妥珠单抗组的总缓解率(ORR)为68.3%,而奥妥珠单抗单药治疗组为45.8%(p=0.)。泽布替尼联合奥妥珠单抗可为患者带来深度和持久的缓解,完全缓解(CR)率为37.2%,而奥妥珠单抗单药治疗组则为19.4%;联合治疗组的18个月缓解率为70.9%,奥妥珠单抗单药治疗组则为54.6%。

多项头对头实验揭示泽布替尼胶囊有效性优于伊布替尼

与伊布替尼头对头的的临床试验ALPINE(NCT)的期中分析数据显示泽布替尼能为CLL/SLL患者在疾病缓解上带来改善,且显著降低出现心房颤动/扑动事件的概率。经研究者评估,泽布替尼显示出78.3%的ORR(95%置信区间:72.0,83.7),对比伊布替尼62.5%(95%置信区间:55.5,69.1),达到具有统计意义的改善(p值=0.6)。另一项与伊布替尼的头对头临床试验(NCT)是针对复发或难治性或初治WM患者,该临床试验是迄今为止在WM患者中开展的最大规模的前瞻性III期临床试验,泽布替尼体现出在数值上更高的CR+VGPR率。公司于ASCO大会上更新了该项试验的结果,相比伊布替尼,泽布替尼随着时间的推移表现出更深度、更快速且更持久的缓解。百悦泽组取得完全缓解或非常好的部分缓解(CR+VGPR)的中位时间较短,为6.7个月(范围:1.9~42.0个月),相比之下,伊布替尼组为16.6个月(范围:2.0~49.9个月)。在随访期间,与伊布替尼相比,接受泽布替尼治疗的患者因不良事件而导致死亡、治疗终止和剂量降低的情况较少。在所有时间段内,与伊布替尼相比,泽布替尼组房颤、高血压和出血的发生率均较低;接受泽布替尼治疗的患者出现中性粒细胞减少症的时间较早,且发生率随着治疗时间的推移而降低。

目前国内已有3款BTK抑制剂获批并进入医保,最早进入医保的为强生公司的一代BTK抑制剂伊布替尼。

全球范围内,BTK抑制剂市场增长迅速,根据弗若斯特沙利文分析,年达到72亿美元。预计在未来,这一市场将持续扩大,市场规模以22.7%的复合年增长率在年达到亿美元,并持续以5.5%的复合年增长率扩大到年的亿美元。在中国,自首个BTK抑制剂年在中国获批后,中国BTK抑制剂市场迅速增长,于年增长到人民币13亿元,弗若斯特沙利文预计中国BTK抑制剂将以58.6%的复合年增长率于年增长到人民币亿元,在年,这一市场将扩大到人民币亿元,自至年的复合年增长率为11.5%。

泽布替尼市场广阔,淋巴癌可大致分类为非霍奇金淋巴瘤(NHL)及霍奇金淋巴瘤(HL)。非霍奇金淋巴瘤是淋巴瘤分型中的主要类别,占比达90%。年全球NHL新发病人数已达52.1万人,年至年的复合年增长率为2.3%。其中美国NHL年新增患者7.4万人,其中最主要的适应症为DLBCL(32.5%)、CLL/SLL(18.6%)、FL(17.1%)、和MZL(8.3%)。中国NHL年新增患者9.2万人,主要的适应症为DLBCL(41.0%)、MZL(7.9%)、FL(6.1%)和CLL/SLL(4.6%)。中国市场方面,百悦泽(BRUKINSA)针对MCL、CLL/SLL、WM的三项附条件获批适应症已被纳入国家医保目录,是唯一一款具有3个获批适应症的国产BTK抑制剂,领先于其他国内竞争对手。国家药品监督管理局已于年6月批准百悦泽用于治疗R/RWM患者。公司于年初提交新适应症上市申请,有望将百悦泽的适用范围拓展至一线WM。医院准入以及销售快速放量。根据公司公司上市招股说明书中国区中位价格99/80mg,推荐的泽布替尼每日口服总剂量为mg。给药方案为每次mg(2粒80mg胶囊),每日两次,直到发生疾病进展或出现不可耐受的*性;美国市场方面,BRUKINSA(百悦泽)是第三款在美国上市销售的BTK抑制剂。早期市场数据已显示超过2/3新患者选择第二代BTK抑制剂。泽布替尼的两项头对头临床数据和广泛的适应症布局为医生选择提供了基础,美国中位价格.50美元/80毫克。

2.2.百泽安:9项适应症获批助力营收持续强劲增长

百泽安(替雷利珠单抗注射液,tislelizumab)是公司自主研发的抗PD-1抗药物,其活性成分替雷利珠单抗是一种针对免疫检查点受体PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。替雷利珠单抗其抗体结合片段(Fab段)具有更高的亲和力和更低的解离速率,且是一款Fc段经过基因工程特殊改造的抗PD-1抗体,可以最大限度地减少其在巨噬细胞上与Fc受体的结合,从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP效应),避免了T细胞消耗,进一步提高了药物的抗肿瘤疗效。替雷利珠单抗在经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中有较高的完全缓解率。在一项针对该适应症的单臂、多中心、II期临床试验(NCT09973)中,接受替雷利珠单抗单药治疗的复发或难治性cHL患者的客观缓解率达到76.9%,完全缓解率达到61.5%,在跨试验比较中优于目前同类药物约20%-30%的完全缓解率水平。百泽安是第6款在中国上市的抗PD-1单抗。

适应症获批范围继续扩大,百泽安已有9项适应症获得中国国家药监局批准百泽安于年12月获得中国国家药监局附条件批准上市,用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性cHL患者。II期临床试验(NCT09973)在中位随访时间为14个月的情况下,替雷利珠单抗治疗复发或难治性cHL患者的ORR达到76.9%,CR达到61.5%,展现了较高的抗肿瘤活性,并且安全性耐受性良好。

百泽安于年1月获得中国国家药监局批准上市,用于联合两项化疗方案治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌(SqNSCLC)患者。III期临床试验RATIONALE(NCT)的试验臂A、B的中位PFS均达到7.6个月,相比试验臂C的5.5个月存在显著提高,表明替雷利珠单抗联合标准化疗能为一线晚期鳞状NSCLC患者带来临床获益。

百泽安于年6月获得中国国家药监局批准上市,用于联合化疗治疗一线晚期非鳞状非小细胞肺癌(Non-sqNSCLC)患者。III期临床试验(NCT03665)在中位随访时间为9.8个月的情况下,试验臂A的中位PFS达到9.7个月,相比试验臂B的7.6个月存在显著提高,说明替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物对比单独使用培美曲塞和铂类化疗药物达到了具有统计学意义的PFS改善。

百泽安于年6月获得中国国家药监局附条件批准上市,用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌(HCC)患者,NCT实验在中位随访时间为12.4个月的情况下,替雷利珠单抗对晚期肝癌患者显示出较好的疗效及安全性,ORR达到13.3%,中位OS为13.2个月,中位PFS为2.7个月。

授权出海拓展全球化布局:年1月,公司与诺华达成合作与授权协议,授权诺华在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本开发、生产和商业化替雷利珠单抗。双方将在上述国家对替雷利珠单抗进行共同开发,诺华将在过渡期后负责注册申请,并在获得批准后开展商业化活动。此外,双方均可在全球范围内开展临床试验以评估替雷利珠单抗联合其他抗肿瘤疗法的潜在用药组合。公司可在北美地区共同进行产品销售,其中部分运营资金将由诺华提供。根据协议,公司获得6.5亿美元的首付款,并有资格在达到注册里程碑事件后获得至多13亿美元的付款、达到销售里程碑事件后获得至多2.5亿美元的付款,另有资格获得替雷利珠单抗在授权地区未来销售的特许使用费。PD-1/PD-L1单抗市场规模快速增长:年抗PD-1/PD-L1单抗市场规模为亿美元,预计年将达到亿美元,-E年复合增长率17.0%。针对抗PD-1/PD-L1的主要适应症规模,全球NSCLC新发病例数年达到.0万人,预计年将达到.1万人;HCC新发病例数年达到77.6万人,预计年将达到87.7万人;UC新发病例数年达到50.8万人,预计年将达到58.7万人。

中国范围内,年抗PD-1/PD-L1单抗市场规模为亿元人民币,预计年将达到亿元人民币,-E年复合增长率30.5%。目前,替雷利珠单抗已在多项适应症进行布局,主要适应症包括霍奇金淋巴瘤cHL、尿路上皮癌(UC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、肝细胞癌(HCC)、胃癌(GC)、食管鳞状细胞癌(ESCC)等。年新获批用于治疗二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者、MSIH/dMMR实体瘤患者、既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性ESCC患者和联合化疗用于一线治疗复发或转移性NPC患者。

2.3.百汇泽:广谱抗肿瘤药,市场增速快

百汇泽(帕米帕利胶囊,pamiparib)是公司自主研发的一款小分子药物,其活性成分帕米帕利是一种高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP1)和PARP2小分子抑制剂。PARP抑制剂基本为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)类似物,其分子作用机理是通过与NAD+竞争性结合PARP酶的催化域活性位点从而抑制PARP酶活性,使之不能通过形成PAR聚合物吸引DNA损伤修复相关蛋白发挥作用。PARP抑制剂可以选择性杀伤由BRCA基因缺陷导致同源重组修复(HR)功能缺陷的肿瘤细胞,而不影响BRCA基因功能正常细胞的存活。

全球范围内,年PARP抑制剂市场规模为24亿美元,预计年将达到亿美元,-E年复合增长率38.3%。中国范围内,年PARP抑制剂市场规模为14亿元人民币,预计年将达到亿元人民币,-E年复合增长率60.3%。

帕米帕利在临床前模型中表现出高选择性、强大的DNA捕捉活性及良好的口服生物利用度,并且具有穿透血脑屏障的特性,有望用于治疗脑肿瘤或者脑转移的病人,与其他PARP抑制剂相比具备较好的的潜力。此外,帕米帕利非药物泵底物,可以避免临床上报道的其他PARP抑制剂存在的耐药机制。百汇泽于年5月获得中国国家药监局附条件批准上市,用于治疗既往接受过至少两线化疗、伴有胚系BRCA突变的复发性晚期卵巢癌(OC)、输卵管癌(FTC)或原发性腹膜癌(PPC)患者。中国市场方面,中位价格为元/20毫克。

3.全方位布局肿瘤治疗领域:自研和对外合作双管齐下

3.1.自研+合作:围绕重磅产品挖掘潜在靶点,丰富肿瘤疗法

公司自主研发的BTK抑制剂百悦泽是首个本土自主研发、在美国、欧盟等多个国家和地区上市的抗癌新药,其全球化布局对比国内其他产品最为领先。目前,百悦泽已在包括美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国和瑞士在内的超过50个市场获批多项适应症,其在全球建立了广泛的临床开发布局,已在超过25个国家和地区入组受试者超过4,人。百泽安目前已在中国获批用于9项适应症,其广泛的全球临床布局包括在30个国家和地区入组受试者超过11,人。在欧洲,百泽安用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)以及二线治疗食管鳞状细胞癌(ESCC)的上市许可申请(MAA)已获得欧洲药品管理局(EMA)受理,目前正在审评中。

与此同时,公司也在大力推进其他自主研发管线产品的全球临床布局和进展。TIGIT抑制剂欧司珀利单抗的全球临床开发项目已在超过25个国家和地区入组超过1,例受试者,包括两项分别针对一线PD-L1高表达非小细胞肺癌患者和初治局部进展无法切除的非小细胞肺癌患者的全球临床三期试验;五项正在进行的临床二期试验,其中四项为全球临床二期试验,覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌等适应症。公司计划将在今年就欧司珀利单抗及BCL-2抑制剂BGB-启动更多的关键性临床试验,并继续推进其他早期自主研发项目和合作药物候选物的临床进展,包括抗OX40单克隆抗体BGB-A、HPK1抑制剂BGB-、PI3Kδ抑制剂BGB-、TYK2抑制剂BGB-、第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂(SMAC)模拟物(BGB-)以及LAG-3抗体(LBL-)。

全面覆盖血液瘤及实体瘤领域,管线潜力巨大:公司自研在研产品有8款处于临床早期阶段,4款进行至临床中后期,合作研发产品共28款,适应症由实体瘤、血液瘤的肿瘤领域逐渐向外拓展至乙肝等领域。自研管线囊括了TIGIT、TIM-3、OX40、BCL-2、PI3K、HPK1等多个新一代靶点,同时引进管线中包含多激酶抑制剂Sitravatinib、KARS抑制剂sotorasib、HER2双抗Zanidatamab等重磅潜力品种,提供了丰富的联用可能性和多种针对不同类型疾病的解决方案。

围绕PD-1开发多款潜在重磅产品,联合治疗形成有效补充:公司不断挖掘有潜力的靶点,自主研发了能够与PD-1产生协同效应,联合使用增强免疫功能的ociperlimab(靶向TIGIT)、BGB-A(OX40激动剂抗体)、BGB(HPK1抑制剂)、BGB-A(PD-L1抗体)、BGB-(PI3Kδ抑制剂),并通过合作和自主研发sitravatinib(多靶点小分子酪酸激酶抑制剂)、BGB-A(靶向TIM-3)解决PD-1的耐药问题,全面覆盖肿瘤免疫疗法。

Ociperlimab:具有联用潜力的TIGIT靶点,全球进度领先

公司自主研发的Ociperlimab是靶向TIGIT的在研人源化IgG1变体单克隆抗体。ociperlimab通过阻止PVR(脊髓灰质炎病*受体)和PVR-L2(脊髓灰质炎病*受体相关2蛋白)与TIGIT的结合,可重新激活效应T细胞和自然杀伤细胞。Ociperlimab拥有完整的Fc功能和更强的亲和力。临床前数据表明,ociperlimab比tiragolumab对TIGIT的亲和力强大约4倍,有助于提高药效。此外,Fc功能是衡量药物抗肿瘤活性的重要标准,ociperlimab是目前具有完整Fc功能的3款TIGIT抗体之一。授权诺华TIGIT单抗海外权益:根据ociperlimab协议项下条款,百济神州将从诺华获得3亿美元的现金预付款,诺华在行使选择权后,百济神州有权获得至多7.45亿美元的药*获批里程碑付款、11.5亿美元的销售里程碑付款,以及基于ociperlimab在许可地区的销售获取提成作为特许权使用费。

目前已有众多临床研究印证TIGIT通路可以与PD-1协作,最大程度抑制效应肿瘤浸润免疫细胞,并增强对抗PD-1疗法的抵抗力。百济神州对ociperlimab开展了8项联合百泽安治疗的临床试验,覆盖5个癌种,并于ASCO大会上公布了AdvanTIG-试验的数据,结果显示联合治疗组中有三例患者靶病灶缩小大于30%,ociperlimab联合替雷利珠单抗治疗的安全性和耐受性良好。

Ociperlimab全球进度领先:TIGIT通过竞争性抑制CD激活免疫细胞从而帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸,已有研究表明TIGIT缺陷能缓解NK细胞衰竭,延缓肿瘤生长。目前TIGIT靶点是肿瘤免疫治疗的热点之一,全球范围内共有10种TIGIT靶点候选药物处于临床阶段,中国市场有4款TIGIT靶点药物处于临床阶段。ociperlimab的最高研发研发阶段已进入III期,在市场处于领先地位。

Sitravatinib:改变肿瘤微环境,解决PD-1耐药问题

sitravatinib是由Mirati研发的口服广谱选择性激酶抑制剂,能够有效抑制包括TAM家族受体(TYRO3、Axl、MER)和分裂家族受体(VEGFR2、KIT)在内的受体酪氨酸激酶,将免疫抑制性肿瘤微环境(TME)转变为免疫支持性肿瘤微环境。公司于年与Mirati签订协议,获得sitravatinib在亚洲、澳大利亚及新西兰的开发、生产和商业化的权利。

多项sitravatinib用于治疗PD-1难治性或耐药性实体瘤的临床试验已开展,并取得积极成果:sitravatinib联合替雷利珠单抗用于治疗鳞状和非鳞状NSCLC患者的临床试验(NCT)已进展至临床III期,公司于年ESMO会议上公布了该试验的数据,结果显示sitravatinib联合替雷利珠单抗治疗具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。受试者整体的客观缓解率为16.9%,疾病控制率在84.5%,无进展生存期为5.5个月。

市场方面,贝美纳和吉瑞替尼是唯二于中国获批的靶向Axl或MER的受体酪氨酸激酶抑制剂,除sitravatinib外,其余有5款受体酪氨酸激酶抑制剂正处于临床开发阶段。

BGB-A:联合PD-1增强肿瘤部位的免疫活性

OX40为肿瘤免疫疗法的潜在明星靶点:OX40是一种主要由T细胞表达的1型跨膜糖蛋白,是一类重要的T细胞共刺激引子。OX40免疫激动剂一方面通过激活型T细胞数目的增加以及其效应功能的增加以加强免疫反应,另一方面通过调节性T细胞的抑制达到相同目的。公司开发OX40激动剂与PD-1联用的疗法:相比于其他OX4O抗体,BGB-A并不阻断OX40-OX40L的结合,从而能够保持抗原递呈细胞的信号,并且使天然配体刺激达到OX40最大程度激活。作为一个共刺激分子,OX40和其它免疫抑制剂(例如抗PD-1和PD-L1)的联合用药可能是很有潜力的一个治疗策略。临床前研究显示,BGBA在包括PD-1耐药模型在内的临床前研究中表现出广泛的单药疗效,并且BGBA已表现出与替雷利珠单抗、TLR9激动剂、PI3K抑制剂、sitravatinib和化疗联用的疗效。

BGB-:协同PD-1增强免疫功能,潜在同类首创

BGB-是公司自主研发的一种造血干细胞激酶1(HPK1)抑制剂。作为TCR信号的关键负反馈调节物,HPK1在激活T细胞和抗肿瘤免疫反应的过程中起到关键作用。BGB-具有成为同类首创的潜力,已有研究数据显示BGB-不仅增加了外周血单核细胞中IL2的产生,而且抑制了SLP76的磷酸化,有很好的剂量反应。公司于年3月启动了BGB-的I期临床试验(NCT),以评估BGB-作为单药及与替雷利珠单抗联合用药对晚期实体瘤患者治疗的安全性、耐受性、药代动力学状况和初步抗肿瘤活性。

全球尚无获批的HPK1抑制剂,BGB-有望成为同类首创。除公司的BGB外,全球仅有TreadwellTherapeutics研发的CFI-一款HPK1抑制剂处于临床I/II期,与BGB-研发进度相当,若BGB-率先获批,则可能成为同类首创产品,占据先发优势。

BGB-:潜在同类最优的Bcl-2抑制剂,开展单药及联用多项试验

公司自主研发的BGB-通过特异性结合Bcl-2,阻断其下游信号通路,抑制其抗细胞凋亡的功能,从而实现抗癌作用。目前全球仅艾伯维的维奈克拉一款Bcl-2抑制剂上市,而BGB-表现出比维奈克拉更优的抗肿瘤活性和安全性,有望成为同类最优。BGB-对Bcl-2相对于Bcl-xL的选择性更高,且有希望抑制维奈克拉耐药突变。相比于维奈克拉,BGB-在Bcl-2野生型和Bcl2/GV异种移植模型中展现出更好的抗肿瘤活性。根据公司已完成的临床前及试验性新药研究,BGB-显示出针对促凋亡蛋白Bcl-2的强效活性及高选择性。

LUMAKRASTM(sotorasib):同类首创的KRAS抑制剂

KRAS突变是在癌症中最常见的基因突变之一,靶向KRAS的抑制剂(G12Ci)可通过抑制核苷酸交换的重新激活,将癌蛋白捕获在非活性状态,达到显著抑制肿瘤的效果。由安进研发的sotorasib通过与突变的KRASG12C蛋白上的半胱氨酸发生不可逆结合,使KRASG12C进入失活状态,从而达到抗肿瘤的效果。根据公司最新公布的CODEBREAK研究数据,在这项对名重度预治疗患者(名具有基线可测量病变)的长期两年分析中,LUMAKRAS组的客观反应率(ORR)为40.7%,疾病控制率(DCR)为83.7%,中位反应持续时间(DOR)为12.3个月。5名患者获得完全缓解,65例患者获得部分缓解。结果还显示,中位无进展生存期(PFS)为6.3个月,总生存期(OS)为12.5个月,其中32.5%的患者在两岁时仍然存活。sotorasib于年5月被FDA批准用于治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性成年NSCLC患者,是全球首个获批的针对特定KRAS基因突变型肺癌的靶向疗法。公司于年与安进达成合作,获得sotorasib在中国大陆的开发及商业化的权利。中国市场方面,除sotorasib外,尚无直接靶向KRAS的药物处于临床阶段。

3.2.“走出去”和“引进来”,加深全球化烙印

“走出去”:与诺华深度合作优势互补,扩展百泽安及TIGIT全球市场空间

年1月12日,公司宣布与诺华就百泽安达成一项合作,双方将在多个国家包括美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本对百泽安进行共同开发,其中诺华将在过渡期后负责注册申请,并在获得批准后开展商业化活动。双方将保留其自主开发产品联合百泽安用药组合的全球商业化权利。根据协议,百济神州将获得6.5亿美元的预付款,并有资格在达到注册里程碑事件后获得至多13亿美元的付款、在达到销售里程碑事件后获得2.5亿美元的付款,另有资格获得百泽安在授权地区未来销售的特许使用费。年12月10日,双方进一步深化合作,公司宣布诺华可以通过行使选择权获得在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本对百济的在研TIGIT抑制剂ociperlimab进行开发、生产和商业化的独家许可。根据合作协议,诺华制药将向百济支付3亿美元的首付款;如诺华制药于限定期限内行使选择权,则百济有资格根据合作协议的约定获得6亿或7亿美元的额外付款,并获得最高7.45亿美元的监管里程碑款+最高11.5亿美元的销售里程碑款+分级许可使用费,分级许可使用费基于ociperlimab在许可区域内的年度净销售额的百分比进行计算,从近百分之二十至百分之二十五左右不等,在特定情況下会合理相应减少。潜在交易总额合计超过28亿美元。根据年年报披露的数据,公司的营业收入中有46.1%来自对外合作收入,金额达5.42亿美元。

“引进来”:9款授权许可引进产品逐个上市,为公司带来新的营收增长点

全球化是公司鲜明的标志,全球化的特点深深植根于公司的基因中。在全球化布局上,公司不仅采取“走出去”的策略,扩大药物可及性,而且使用“引进来”的手段,扩大产品组合的同时增加营收。公司从海外合作伙伴引进了21款产品,通过海外合作伙伴的授权许可引进9款产品。

引进三款安进的商业化产品,达成20款产品的合作

年10月31日,公司宣布安进将以约27亿美元现金,或美国存托股(ADS)每股.85美元的价格,购入20.5%的百济神州股份。同时,双方将共同开发20款安进抗肿瘤管线药物,由百济神州负责在中国的开发和商业化以作为其全球开发计划的一部分。公司与安进订立合作协议,百济神州将负责安进抗肿瘤产品安加维、倍利妥及凯洛斯在中国大陆获批后五年或七年的商业化权利。公司在中国大陆商业化3款药物期间,双方同意按照50/50的原则平分各产品的利润并承担相应的损失。商业化期满后,公司将有权保留一款产品在中国继续销售,并将有资格在额外的5年时间内对未保留产品在中国的销售分级收取中单位数至低双位数的特许使用费。已上市的三款引进产品在国内市场均无有力竞争对手。安加维是中国市场内唯一获批的治疗骨巨细胞瘤和预防实体瘤骨转移及MM引起的SRE的药物;倍利妥是中国市场唯一获批的CD19×CD3双特异性抗体药物。凯洛斯在国内尚无仿制药上市,多款仿制药正在准备进入临床阶段。

获得EUSAPharma授权许可,产品陆续上市

年1月13日,公司与EUSA签署就孤儿生物制剂药物萨温珂及QARZIBA在中国大陆、中国香港、中国澳门及中国台湾地区的分销、许可和供应协议。根据协议条款,EUSA授予公司萨温珂在中国大陆、中国香港、中国澳门、中国台湾和凯泽百在中国大陆的独家权利。公司同意在有关地区出资并进行所有临床开发及药*申报,并计划在批准后将两种产品推出及商业化。EUSA已收取4,万美元的预付款,并有资格在达到药*申报和商业里程碑后,获得最高合计1.60亿美元的付款。此外,EUSA也有资格获得未来产品销售的分级特许使用费。

公司持续在全球范围内寻找能与自身产品组合互补并扩大优势的技术合作机会。年,公司获得授权从维立志博引入LBL-,公司有权在全球对其进行开发、生产以及商业化。LBL-在单药治疗和与其他百济神州产品管线中的肿瘤免疫药物联合上都具有令人期待的组合潜力。同时,公司与Shoreline、Strand合作,分别引进iPSCNK细胞技术和新一代mRNA疗法。

4.盈利预测

营收及估值假设:

1.泽布替尼:多个适应症于年至年在全球多地获批上市,包括MCL、WM、CLL/SLL及MZL等。泽布替尼与伊布替尼CLL/SLL二线治疗头对头试验获得积极结果,更利于泽布替尼在各个国家/地区的商业化推广。我们预计泽布替尼年至年销售额分别可以达到32.71亿、62.63亿和.82亿元人民币。

2.替雷利珠单抗注射液:年新获批用于治疗二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者、MSI-H/dMMR实体瘤患者、既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性ESCC患者和联合化疗用于一线治疗复发或转移性NPC患者。我们预计将持续贡献收入。预计替雷利珠单抗年至年销售额分别可以达到25.22亿、39.29亿和51.43亿元人民币。

3.帕米帕利:年5月获得中国国家药监局附条件批准上市,用于治疗既往接受过至少两线化疗、伴有胚系BRCA突变的复发性晚期卵巢癌(OC)、输卵管癌(FTC)或原发性腹膜癌(PPC)患者。中国市场方面,中位价格为元/20毫克。通过谈判纳入医保目录,将有利于进一步放量。帕米帕利有多个适应症处于II/III期临床阶段,预计未来几年将陆续获批上市。我们预计帕米帕利年至年销售额分别可以达到0.85亿、3.12亿和6.38亿元人民币。

4.技术授权和研发服务收入:假设-分别为15/15/15/10亿元。

5.安进及BMS等的授权许可产品:假设-增速为50%、50%、50%,之后逐步降低。

6.估值中不包含在中国区域未实现商业化的品种;估值中不包含尚临床阶段在II期及以前的早期管线;

7.毛利率:假设随着公司产品陆续上市,自建管线逐步投产完备,公司产品毛利率将逐步提升并稳定在85%;销售及管理费用:假设公司管理运营团队及商业化队伍基本稳定,随产品扩充自然增长,销售及管理费用率率随着产品的放量逐步下降;研发费用:假设随着PD-1、BTK、TIGIT国际大临床的结束以及产品收入的提升,研发费用率将逐步下降;

8.所得税率:利润为负时无所得税,为正时假设综合所得税率为10%;

9.估值指标:假设永续增长率3%,β系数为1.5,无风险收益率选取十年期国债收益率为2.73%,假设市场收益率为7%,经计算WACC为8.7%;

(本文仅供参考,不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息,请参阅报告原文。)

精选报告来源:。

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