脑恶性淋巴瘤

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抗疟药 制剂及用法

磷酸氯喹(chloroquinephosphate)口服,治疗疟疾(3日疗法):第1日先服1.0g,8小时后再服0.5g;第2,3日各0.5g。预防:0.5g/次,1次/周。

硫酸奎宁(quininesulfate)口服0.3~0.6g/次,3次/日,连续服5~7日。

二盐酸奎宁(quininedihydrochloride)静脉滴注:0.25~0.5g/次,用葡萄糖液稀释成每ml含0.5~1.0mg后,静脉缓慢滴注。切忌静脉推注.

甲氟喹(mefloquine)口服,用于耐多药恶性疟治疗,成人~mg(盐基)一次;儿童25mg/kg,一次。用于耐多药恶性疟预防,mg/周,连用4周,以后每周mg。

青蒿素油混悬剂 肌内注射,间日疟及恶性疟总量为~mg,疗程2~3天。

磷酸伯氨喹(primaquinephosphate)口服,4日疗法:52.8mg(4片)/日.连服4日。8日疗法:39.6mg(3片)/日,连服8日。14日疗法:26.4mg(2片)/日,连服14日。以上剂量均以其盐基计算.

乙胺嘧啶(pyrimethamine)病因性预防:口服,25mg/次,1次/周或50mg/次,1次/2周。

防疟片1号每片含氨苯砜mg,乙胺嘧啶20mg。每7日服1次,每次1片(首次连服2天,每天1片),可连续服用3个月。

防疟片2号每片含周效磺胺mg,乙胺嘧啶17.5mg。每10~15天服1次,每次2片(首次连服2天,每天2片)。连续服用不宜超过3个月。

第四十六章 抗阿米巴病药及抗滴虫病药第一节 抗阿米巴病药

阿米巴病为溶组织内阿米巴原虫的感染。人经口感染阿米巴包囊,在肠腔内脱囊而出成为小滋养体,在结肠内与肠道菌丛共生。小滋养体在随宿主肠内容下移过程中,逐渐转变成包囊。此时并无症状,称为排包囊者,是重要的传染源。小滋养体在一定条件下侵入肠壁,成为大滋养体,因破坏肠组织而引起阿米巴痢疾。大滋养体不能形成包囊,但可经血流至肝和其他器官引起阿米巴炎症和脓肿,统称为肠外阿米巴病。

抗阿米巴病药的选用主要根据感染部位和类型。急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病首选甲硝唑;而依米丁和氯喹只在甲硝唑无效或禁忌时偶可使用。对于排包囊者肠腔内的小滋养体和阿米巴痢疾急性症状控制后肠腔内残存的小滋养体,则宜选用主要分布于肠腔内的二氯尼特,偶可考虑应用卤化喹啉类、巴龙霉素和四环素等。

甲硝唑

甲硝唑(metronidazole)又称灭滴灵,为咪唑衍生物。

甲硝唑口服吸收迅速而完全。mg一剂,约1小时后血浆浓度达10μg/ml,远超过平均有效浓度。t1/2约8小时,通常8小时给药一次。在体内各组织和体液中分布均匀。主要在肝中代谢,由肾排出,粪中只含少量。

1.抗阿米巴作用甲硝唑对阿米巴大滋养体有直接杀灭作用。治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果最好。但对肠腔内阿米巴原虫则无明显作用。因此,单用甲硝唑治疗阿米巴痢疾时,复发率颇高,须再用肠腔抗阿米巴药继续治疗。同理,甲硝唑不适用于排包囊者。

2.抗滴虫作用甲硝唑对阴道滴虫亦有直接杀灭作用。口服后可出现于阴道分泌物、精液和尿中,故对女性和男性泌尿生殖道滴虫感染都有良好疗效。mg,每日3次,7日一疗程,对阴道滴虫症的治愈率为90%。2g一剂疗法也有同样疗效。偶有耐药虫株出现。

3.抗贾第鞭毛虫作用甲硝唑是目前治疗贾第鞭毛虫病最有效的药物。成人每次mg,儿童每次10~15mg/kg,每日3次,5天一疗程,治愈率均在90%以上。

4.抗厌氧菌作用对厌氧性革兰阳性和阴性杆菌和球菌都有较强的抗菌作用。其中尤以对脆弱杆菌的杀菌作用受到重视。至今未发现耐药菌株。长期应用不诱发二重感染。对口腔及盆腔和腹腔内厌氧菌感染及由此引起的败血症,以及气性坏疽等,本品均有良好的防治作用。

甲硝唑不良反应一般较少而轻。最常见者为恶心和口腔金属味,偶见呕吐、腹泻、腹痛、头痛、眩晕、肢体麻木。少数患者可出现白细胞暂时性减少。重复疗程前应作白细胞计数。极少数人可出现脑病、共济失调和惊厥。如发生四肢麻木和感觉异常应立即停药,因为严重的感觉障碍恢复甚慢且不完全。甲硝唑干扰乙醛代谢,如服药期间饮酒,可出现急性乙醛中毒,引起腹部不适、恶心、呕吐、头痛和味觉改变等。

啮齿动物试验证明,长期、大量口服有致癌作用。对细菌有致突变作用。因此,妊娠早期禁用,以防引起胎儿畸形。

替硝唑

替硝唑(tinidazole)也为咪唑衍生物。与甲硝唑相比,其半衰期较长(12~24小时)。口服一次,有效血药浓度可维持72小时。每日50~60mg/kg,3~5天一疗程,对阿米巴痢疾和肠外阿米巴病的疗效与甲硝唑相当而毒性略低。也可用于阴道滴虫症。

二氯尼特

二氯尼特(diloxanide)通常用其糠酸酯(diloxanidefuroate),是目前最有效的杀包囊药。口服后主要靠其未吸收部分杀灭阿米巴原虫的囊前期,对于无症状或仅有轻微症状的排包囊者有良好疗效。对于急性阿米巴痢疾,单用二氯尼特疗效不佳;但在甲硝唑控制症状后再用二氯尼特肃清肠腔内的小滋养体,可有效地预防复发。对肠外阿米巴病无效。本品对阿米巴原虫有直接杀灭作用,对脊椎动物无明显作用,不良反应轻微,偶而出现呕吐和皮疹等。很大剂量时可致流产,但无致畸作用。

卤化喹啉类

本类药包括喹磺方(chiniofon)、双碘喹啉(diiodhydroxyquinoline)和氯碘羟喹(clioquinol)。

此类药物有直接杀阿米巴作用,口服吸收较少,曾广泛用作肠腔内抗阿米巴药,用于排包囊者,或与甲硝唑合用于急性阿米巴痢疾。此类药物毒性低,但可致腹泻。每日量超过2g,疗程较长时;或为儿童,则危险性较大。在日本曾见引起亚急性脊髓-视神经病,可致视神经萎缩和失明。许多国家已禁止或限制其应用。

依米丁和去氢依米丁

依米丁(emetine)是吐根中提得的一种生物碱,又称吐根碱。其衍生物去氢依米丁(dehydroemetine)抗阿米巴作用更强。

依米丁和去氢依米丁主要对组织中的阿米巴滋养体有直接杀灭作用。由于其刺激性很强,口服可致吐,只能深部肌肉注射。除引起胃肠道反应外,对心肌有严重毒性。仅在急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病病情严重,甲硝唑疗效不满意时才考虑使用。必须住院,在严密监护下给药。

氯喹

氯喹为抗疟药(见第四十五章),也有杀灭阿米巴滋养体的作用。口服后肝中浓度比血浆浓度高数百倍,而肠壁的分布量很少,对肠阿米巴病无效,仅用于甲硝唑无效或禁忌的阿米巴肝炎或肝脓肿病人。

第二节 抗滴虫病药

滴虫病主要指阴道滴虫病,但阴道毛滴虫也可寄生于男性尿道内。甲硝唑是治疗滴虫病最有效的药物。详见第一节。偶遇抗甲硝唑株滴虫感染时,可考虑改用乙酰胂胺局部给药。

乙酰胂胺

乙酰胂胺(acetarsol)为五价胂剂,其复方制剂称滴维净。以其片剂置于阴道穹窿部有直接杀滴虫作用。此药有轻度局部刺激作用,使阴道分泌物增多。

抗阿米巴病药及抗滴虫病药 制剂和用法

甲硝唑(metronidazole,灭滴灵)和mg片剂,口服给药。阿米巴痢疾:0.4~0.8g/次,3次/日,共5日。肠外阿米巴病:0.75g/次,3次/日,共10日。阴道滴虫病和男性尿道滴虫感染:mg/次,3次/日,共7日,或2g顿服。贾第鞭毛虫病:0.25g,3次/日,共5~7日;或2g/日,连用3日。厌氧菌感染:7.5mg/kg,q·6h,首剂加倍,共7~10日,静脉注射。

二氯尼特糠酸酯(diloxanidefuroate,furamide)成人:mg,3次/日,共10日;儿童:20mg/kg/日,分3次给药,共10日;口服给药。

喹碘方(chiniofon)0.25~0.5g/次,3次/日,共10日;口服给药。

氯碘羟喹(clioquinol)0.25g/次,3次/日,共10日;口服给药。

双碘喹啉(diiodohydroquinoline)0.6g/次,3次/日,共14~21日。

去氢依米丁(dehydroemetine,去氢吐根碱)成人:1~1.5mg/kg/日,极量90mg,深部肌内注射,连用5日;儿童也按上述方法按体重计算剂量,每12小时各给半量。重复疗程时宜间隔30日。

磷酸氯喹(chloroquinephosphate)肠外阿米巴病:0.25g/次,3~4次/日,儿童酌减,3~4周一疗程。必要时可适当延长疗程。

滴维净(devegan)每次1~2片塞入阴道穹窿部,1~3次/日,10~14日一疗程。

第四十七章 抗血吸虫病药和抗丝虫病药第一节 抗血吸虫病药

日本血吸虫病在我国长江流域和长江以南十三个省、直辖市、自治区严重流行,解放初期估计有患者千余万人。是我国危害最严重的寄生虫病。解放后政府开展了大规模的防治工作,流行情况得到基本控制。但文革期间,由于预防工作中断,使血吸虫病又复流行和蔓延。积极开展防治工作仍很有必要。

长期以来,酒石酸锑钾是主要的特效药。但它有毒性大、疗程长、必须静脉注射等缺点。70年代发现吡喹酮高效、低毒、疗程短、口服有效,是血吸虫病防治史上的一个突破,现已完全取代酒石酸锑钾。

吡喹酮

吡喹酮(praziquantel)为吡嗪异喹啉衍生物,为广谱抗吸虫药和驱绦虫药,尤以对血吸虫有杀灭作用而受重视。对线虫和原虫感染无效。

吡喹酮除对血吸虫有杀灭作用外,对其他吸虫,如华支睾吸虫、姜片吸虫、肺吸虫,以及各种绦虫感染和其幼虫引起的囊虫症、包虫病都有不同程度的疗效。本章着重讨论其抗血吸虫作用;其他抗肠蠕虫的作用和用途,见第四十八章。

在体外实验中,吡喹酮能为血吸虫迅速摄取。在最低有效浓度(0.2~1.0μg/ml)时,可使虫体兴奋、收缩和痉挛。略高浓度时,则可使血吸虫体被形成空泡和破溃,粒细胞和吞噬细胞浸润,终至虫体死亡。整体实验结果表明,用药后数分钟内,肠系膜静脉内95%的血吸虫向肝转移,并在肝内死亡。

吡喹酮的上述作用可能与其增加体被对Ca2+的通透性,干扰虫体内Ca2+平衡有密切关系。除去培养液中的Ca2+或加入Mg2+,则可取消上述作用。由于虫体发生痉挛性麻痹,使其不能附着于血管壁,被血流冲入肝,即出现肝移。在肝内由于失去完整体被的保护,更易被吞噬细胞所消灭。吡喹酮对哺乳动物细胞膜则无上述作用,由此表现出其作用的高度选择性。

吡喹酮口服吸收迅速而完全,于服药后1~2小时达血药峰浓度。由于首关消除多,限制了其生物利用度。主要在肝内羟化而失活,经肾排出。24小时内排出用药量的90%。以原形药经肾排泄者不超过用药量的0.02.消除t1/2健康人为1~1.5小时,晚期血吸虫病患者则明显处长。

对慢性日本血吸虫病,20mg/kg,一日三次,一日疗法,或10mg/kg,每日三次,连用2日,远期治愈率可达90%以上。对急性血吸虫病,有迅速退热和改善全身症状的作用,远期疗效也可达87%。有心、肝等并发症的晚期患者多能顺利完成疗程。

副作用轻微、短暂。可在服药后短期内发生腹部不适、腹痛、恶心,以及头昏、头痛、肌束颤动等。少数出现心电图改变。

第二节 抗丝虫病药乙胺嗪

乙胺嗪(diethylcarbamazine)的枸橼酸盐称海群生(hetrazan)。

服用乙胺嗪后,班氏丝虫和马来丝虫的微丝蚴迅速从患者血液中减少或消失。对淋巴系统中的成虫也有毒杀作用,但需较大剂量或较长疗程。

在体外,乙胺嗪本身或服过乙胺嗪的动物血清,对微丝蚴和成虫并无毒杀作用。其抗虫作用机制可能有两方面:一是其分子中的哌嗪部分使微丝蚴之肌组织发生超极化,失去活动能力,以致不能停留于宿主周围血液中;再一是破坏微丝蚴体被之完整性,使其易于遭受宿主防卫机制的破坏。

乙胺嗪本身毒性较低而短暂,可引起厌食、恶心、呕吐、头痛、无力等。但因丝虫成虫和蚴虫死亡释出大量异体蛋白引起的过敏反应则较明显。表现为皮疹、淋巴结肿大、血管神经性水肿、畏寒、发热、哮喘,以及心率加快、胃肠功能紊乱等。一般于给药之日开始,持续3~7天。

制剂及用法

吡喹酮(praziquantel)片剂,每片0.2mg;口服,血吸虫病:10mg/kg/次,3次/日,连服2日,或20mg/kg/次,3次/日,服1日,治其他蠕虫病的用法和用量见驱肠蠕虫药章。

枸橼酸乙胺嗪(diethylcarbamazinecitrate;海群生,hetrazam)口服,一天疗法:1.5g,一次或分二次服。七天疗法:0.2g/次,3次/日,连服7天。

第四十八章 抗肠蠕虫药

肠道蠕虫包括绦虫、钩虫、蛔虫、蛲虫、鞭虫和姜片虫等。不同蠕虫对不同药物的敏感性不同,因此,必须针对不同的蠕虫感染正确选药。近年来不断有广谱、高效的驱肠蠕虫药问世,使选药更为方便易行,而且有些药物对由肠蠕虫病引起的组织型感染也有效。

甲苯达唑

甲苯达唑(mebendazole)为一高效、广谱驱肠蠕虫药。它选择性地使线虫的体被和肠细胞中的微管消失,抑制虫体对葡萄糖的摄取减少糖原量,减少ATP生成,妨碍虫体生长发育。对多种线虫的成虫和幼虫有杀灭作用。对蛔虫、蛲虫、鞭虫、钩虫、绦虫感染的疗效常在90%以上,尤其适用于上述蠕虫的混合感染。

甲苯哒唑显效缓慢,给药后数日才能将虫排尽。

本品对钩虫卵、蛔虫卵和鞭虫卵有杀灭作用,有控制传播的重要意义。

本品口服吸收少,首过效应明显,无明显不良反应。少数病例可见短暂腹痛、腹泻。大剂量时偶见过敏反应、脱发、粒细胞减少等。大鼠试验发现有致畸胎作用和胚胎毒作用,故孕妇忌用。对2岁以下儿童和对本品过敏者不宜使用。

阿苯达唑

阿苯达唑(albendazole)是继甲苯达唑之后研制成功的又一同类药,别名肠虫清,具有广谱、高效、低毒的特点。

阿苯达唑对肠道寄生虫,如线虫类的蛔虫、蛲虫、钩虫、鞭虫和粪类圆线虫,绦虫类的猪肉绦虫、牛肉绦虫、短膜壳绦虫等的驱杀作用及其机制基本同甲苯达唑。但由于它口服后吸收迅速,血药浓度比口服甲苯达唑后高出倍,肝、肺等组织中均能达到相当高的浓度,并能进入棘球蚴囊内。因此,对肠道外寄生虫病,如棘球蚴病(包虫病)、囊虫症、旋毛虫病,以及华支睾吸虫病、肺吸虫病等也有较好疗效,为甲苯达唑所不及。对于脑囊虫症,也有较缓和的治疗作用,比吡喹酮较少引起颅内压升高和癫痫发作等强烈反应,但仍应住院治疗,随时警惕脑疝等反应的发生。对华支睾吸虫病的疗效则稍逊于吡喹酮,疗程也稍长。

本品副作用轻,一般耐受良好。每日mg时,20%~30%的病例可出现消化道反应和头晕、思睡、头痛等。多在数小时内自行缓解。每日mg时,初期有30%出现白细胞减少,5~6个月后可恢复。少数可见肝功能障碍,1~2周内恢复。

治疗囊虫症和包虫病时,所用剂量较大,疗程很长,但也多能耐受。主要反应系由猪囊尾蚴解体后释出异体蛋白所致。可见头痛、发热、皮疹、肌肉酸痛。脑型囊虫症时则可引起癫痫发作、视力障碍、颅内压升高,甚至脑水肿和脑疝。治旋毛虫病时也可发生发热、肌痛和水肿加重等反应。

1、蛔虫、钩虫、鞭虫感染 mg顿服。

2、牛肉绦虫感染,每日mg,连用3天;猪肉绦虫或短膜壳绦虫感染,可参考上述疗法进行。

3、囊虫症 ~mg,每日三次,10天为一疗程,一般给予2~3个疗程,疗程间隔15~21天。脑型病例应住院治疗。如治疗过程中出现癫痫大发作,应停药2~3周。如有颅内压增高(常在给药后1~3周逐渐明显),应先行降低颅内压。尤须警惕发生脑疝。

4、包虫病(棘球蚴病)5~7mg/kg,每日二次,30日一疗程,重复数疗程,疗程间隔2周。

5、华支睾吸虫病 每日8mg/kg,顿服,共7日。

6、旋毛虫病对肠内期和肠外期旋毛虫均有驱杀作用。每日24或32mg/kg,5天一疗程,给予1~2个疗程。

7、对肺吸虫病和梨形鞭毛虫病也有效。

吡喹酮

吡喹酮为一广谱抗蠕虫药。其抗血吸虫作用和一般药理作用已详第四十七章。此处仅介绍其抗其他蠕虫的作用。对线虫和原虫感染无效。

吡喹酮对牛肉绦虫、猪肉绦虫、阔节裂头绦虫和短膜壳绦虫都有良好的疗效。10或25mg/kg顿服的治愈率高于氯硝柳胺。对于囊虫症,皮下-肌肉型用总量mg/kg4天疗法;脑型用总量mg/kg的9天疗法;间隔3~4个月再进行第2疗程,共3个疗程。疗效不低于阿苯达唑,而杀虫作用迅速,但引起的颅内压升高的反应较重。如囊泡在重要中枢附近,则更宜谨慎从事。

对华支睾吸虫病和其他肝吸虫病,总量mg/kg,一天疗法,或总量mg/kg,2天疗法均有良好疗效。对肺吸虫病也有效。

姜片虫对吡喹酮甚为敏感,5~15mg/kg一剂疗法即效。

用本品治包虫病不能获得寄生虫学治愈,但可杀灭已生成的原头蚴或使其感染能力明显降低。用于术前准备以防术中棘球蚴扩散。一般每日25~30mg/kg,给药6~10天。这点与阿苯达唑直接杀死棘球蚴不同。不宜于手术者应采用阿苯达唑。

哌嗪

哌嗪(piperazine),其枸橼酸盐称驱蛔灵,对蛔虫和蛲虫有较强的驱除作用。主要改变虫肌细胞膜对离子的通透性。使虫体肌肉超极化,抑制神经-肌肉传递,致虫体发生弛缓性麻痹而随肠蠕动排出。治蛔虫,1~2天疗法的治愈率可达70%~80%。对蛲虫,需用药7~10天,远不如使用阿苯达唑等方便。

本品不易吸收,副作用少见。

噻嘧啶

噻嘧啶(pyrantel),其枸橼酸盐称驱虫灵。为一广谱驱线虫药,对蛔虫、钩虫、蛲虫和毛圆线虫感染均有较好疗效,但对鞭虫无效。它使虫体神经-肌肉去极化,引起痉挛和麻痹。

口服不易吸收。不良反应轻而短暂,主要为胃肠不适,其次为头昏、发热。

氯硝柳胺

氯硝柳胺(niclosamide)原为杀钉螺药,对血吸虫尾蚴和毛蚴也有杀灭作用,用于血吸虫病的预防。后发现对牛肉绦虫、猪肉绦虫、阔节裂头绦虫和短膜壳绦虫感染都有良好疗效,尤以对牛肉绦虫的疗效为佳。

本品主要抑制绦虫线粒体内ADP的无氧磷酸化,阻碍产能过程,也抑制葡萄糖摄取,从而杀死其头节和近端节片,但不能杀死节片中的虫卵。已死头节可被部分消化而在粪中难以辨认。如欲急于考核疗效,应在服药1~3小时内,即在头节未被消化前服泻药一剂。猪肉绦虫死亡节片被消化后,释出的虫卵逆流入胃,有引起囊虫症的危险。因此,有人主张宁可用吡喹酮治猪肉绦虫症。

本品口服不易吸收,也无直接刺激作用,仅偶见消化道反应。

其他驱肠蠕虫药

左旋咪唑和扑蛲灵等也有驱肠蠕虫作用,其适应症见表48-1。

表48-1抗肠蠕虫药的适应症和合理选用

适应症可选用药物蛔虫感染甲苯达唑*,阿苯达唑*,噻嘧啶,哌嗪,左旋咪唑蛲虫甲苯达唑*,阿苯达唑*,噻嘧啶,扑蛲灵,哌嗪钩虫甲苯达唑*,阿苯达唑*,噻嘧啶鞭虫甲苯达唑绦虫吡喹酮*,氯硝柳胺姜片虫吡喹酮华支睾吸虫吡喹酮*,阿苯达唑囊虫吡喹酮*,阿苯达唑*包虫阿苯达唑*,吡喹酮,甲苯达唑

*表示首选

抗肠蠕虫药 制剂和用法

甲苯达唑片(mebendazole)成人和2岁以上儿童服用同样剂量。蛲虫:mg,顿服,2周后再服一剂;蛔虫、钩虫、鞭虫:mg,早晚各一剂,连服3天;绦虫:mg,每日3次,连用3天。

阿苯达唑片(albendazole,肠虫清片)剂量和用法详正文。

枸橼酸哌嗪(piperazinecitrate)蛔虫:75mg/kg/日,极量4g/日,顿服;儿童75~mg/kg/日,极量3g/日,空腹顿服,连用2日。蛲虫:成人1.0~1.2g/次,2次/日;儿童60mg/kg/日,分两次,连用7日。

双羟萘酸噻嘧啶(pyrantelpamoate)钩虫:5~10mg/kg,顿服,连服2~3日。蛔虫:剂量同上,用药一次;蛲虫:剂量同上,连服一周.

氯硝柳胺(niclosamide)猪肉、牛肉绦虫:晨空服1g,顿服,1小时后再服一剂,1~2小时后服硫酸镁导泻;短膜壳绦虫:清晨空腹嚼服2g,1小时后再服一剂,连服7~8天。

第四十九章 抗恶性肿瘤药

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病,是世界各国医学科学领域中的重大科研课题,目前尚无满意的防治措施。治疗恶性肿瘤的方法仍为手术切除、放射治疗和化学治疗,后者仍为临床治疗的重要方法。抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大,因而应用过程中的不良反应广泛而严重。另外,易产生耐药性也是治疗过程中的问题之一。近年来,在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法,恶性肿瘤化学治疗的疗效有显着的提高,并明显减少了不良反应及耐药性的发生。

随着恶性肿瘤分子生物学研究的开展,如对生长因子(血小板衍生的生长因子)、生长抑制因子(干扰素)、原癌基因(C-ras、H-ras、myc、fos)以及癌促进因子(phorbol酯)等的研究,新的抗恶性肿瘤药物及基因疗法已开始出现。近年来,对癌细胞分化诱导剂维甲酸(retinoids)的研究,在实验研究方面也已取得较大进展,在临床初步试用,出现了可喜的苗头。

第一节 抗恶性肿瘤药的作用及分类

抗恶性肿瘤药的主要作用是杀伤癌细胞,阻止其分裂繁殖。兹先介绍其分类与细胞增殖动力学内容。

一、对生物大分子的作用及药物分类

(一)影响核酸(DNA,RNA)生物合成的药物

核酸是一切生物的重要生命物质,它控制着蛋白质的合成。核酸的基本结构单位是核苷酸,而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及其合成物,所以这一类型作用的药物又可分为①阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药,如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药,如6-巯嘌呤等。③抑制二氢叶酸还原酶的药,如甲氨蝶呤等。④抑制DNA多聚酶的药,如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸还原酶的药,如羟基脲。

(二)直接破坏DNA并阻止其复制的药物

有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。

(三)干扰转录过程阻止RNA合成的药物

有多种抗癌抗生素,如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。

(四)影响蛋白质合成的药物

可分为①影响纺锤丝的形成纺锤丝是一种微管结构,由微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物。②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱。③干扰氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。

(五)影响激素平衡发挥抗癌作用的药物

有肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。

图49-1抗恶性肿瘤药的作用部位示意图

二、对细胞增殖动力学的影响

肿瘤组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞(G0)群组成(见图49-2)前者可不断按指数分裂增殖,这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称为生长比率(growthfraction,GF)。增长迅速的肿瘤(如急性白血病等)GF值较大,接近1,对药物最敏感,药物疗效也好;增长慢的肿瘤(如多数实体瘤),GF值较小,0.5~0.01,对药物敏感性低,疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大,药物的疗效也较好。

图49-2细胞增殖周期及药物作用示意图

1.周期非特异性药物(cellcyclenon-specificdrugs)主要杀灭增殖细胞群中各期细胞,如烷化剂。它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效曲线都呈指数性,其中氮芥和丝裂霉素选择性低(杀伤两类细胞的曲线斜率很接近),而大多数其他烷化剂选择性较高(表现于对两类细胞的量效曲线的斜率相差较大,见图49-3A,B)。

图49-3各类抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线

2.周期特异性药物(cellcyclespecificdrugs)仅对增殖周期中的某一期有较强的作用,如抑制核酸合成的药对S期作用显著;长春碱等作用于M期。这类药物对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而下降,但达到一定剂量时即向水平方向转折,成为一个坪,即再增加剂量,不再有更多的细胞被杀死(见图49-3C)。

第二节 常用的抗肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物

又称抗代谢药,是模拟正常代谢物质,如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物,与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用,从而干扰核酸,尤其是DNA的生物合成,阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物,主要作用于S期。

5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU),是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物,是抗嘧啶药。

在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)而抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸(dTMP),从而影响DNA的合成。另外,5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷(5-FUR)后,也能掺入RNa中干扰蛋白质合成,故对其他各期细胞也有作用。

口服吸收不规则。常静脉给药。分布于全身体液,肿瘤组织中的浓度较高,易进入脑脊液内。由肝代谢灭活,变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。

主要为胃肠道反应,重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。

对多种肿瘤有效,特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好;对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。

图49-4几种药物阻断DNA合成的作用环节

MTX=甲氨蝶呤;6-MP=6-颈嘌呤;5-FU=5-氟尿嘧啶;

HU=羟基脲;6-TG=6-硫鸟嘌呤;Ara-C=阿糖胞苷

6-颈基嘌呤

6-颈嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物,为抗嘌呤药。

在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸,它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成,对S期细胞及他期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性,因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。

口服吸收良好。分布到各组织,部分在肝内经黄嘌呤氧化酶催化为无效的硫尿酸(6-thiouricacid)与原形物一起由尿排泄。静脉注射的t1/2约为90分钟。抗痛风药别嘌醇可干扰6-MP变为硫尿酸,故能增强6-MP的抗肿瘤作用及毒性,合用时应注意减量。

多见胃肠道反应和骨髓抑制;少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。

对儿童急性淋巴性白血病疗效好,因起效慢,多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)又名氨甲蝶呤,(amethopterin),化学结构与叶酸相似,是抗叶酸药。

甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用,使5,10-甲撑四氢叶酸不足,脱氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,影响DNA合成(图49-4);MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成,因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH4携带的一碳基团(如-CHO-,=C-)所供给,故能干扰RNA和蛋白质的合成。

口服吸收良好。1小时内血中浓度达峰值,3~7小时后已不能测到。与血浆蛋白质结合率为50%;t1/2约2小时。由尿中排出的原形约50%;少量通过胆道从粪排出。MTX不易透过血脑屏障。

较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害,如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下降。也有脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。

用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能拮抗MTx治疗中的毒性反应,现主张先用很大剂量MTX(3~5~25g/m2),以后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂,以保护骨髓正常细胞,对成骨肉瘤等有良效。

近年发现癌细胞可对MTX产生耐药性,主要是基因扩增产生更多二氢叶酸还原酶所致,也与MTX进入细胞减少等有关。

阿糖胞苷

阿糖胞苷(cytarabine,AraC)在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷,进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成;也可掺入DNA中干扰其复制,使细胞死亡。S期细胞对之最敏感,属周期特异性药物。

因不稳定,口服易破坏。静脉注射(5~10mg/kg)20分钟后多数患者血中已测不到。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷,迅速由尿排出。

对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对肝功能有一定影响,出现转氨酶升高。

治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。

羟基脲

H2N-CO-NHOH

羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)能抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。口服吸收很快,1小时血药浓度达峰值,6小时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主要由肾排泄。

主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎,孕妇忌用,肾功能不良者慎用。

对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G1期,故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。

表49-1其他常用抗代谢药

药名作用特点不良反应替加氟(tegafur;呋喃氟尿嘧啶,ftorafur,FT-)为5-FU的衍生物,在肝内活化为氟尿嘧啶而起作用。主要用于胃、直肠、结肠、肝、乳癌等与5-FU相似,较轻安西他滨(ancitabin;环胞苷,cyclocytidine,cyclo-C)为Ara-C脱水衍生物,在体内逐渐水解放出Ara-C而显效。抗瘤谱广。t1/2较长。用于急性白血病、恶性淋巴瘤等。骨髓抑制,较轻;可有体位性低血压,腮腺痛及流涎6-硫鸟嘌呤(tioguanine,6-thioguanine,6-TG)与6-MP相似。主要用于急性白血病。与Ara-C联合应用对缓解急性粒细胞或单核白血病疗效较好。骨髓抑制和胃肠道反应,较6-MP轻。溶癌呤(tisupurine,AT-)为6-MP的磺酸钠盐,易溶于水,在体内分解为6-MP而显效。作用快,不易通过血脑屏障。用于急性白血病、绒癌和恶性葡萄胎较好骨髓抑制,胃肠道反应。二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物(一)烷化剂

烷化剂(alkylatingagents)又称烃化剂,是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团,能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用,常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用,使DNA链断裂,在下一次复制时,又可使核碱酸对错码,造成DNA结构和功能的损害,重者可致细胞死亡(图49-5)。

图49-5 氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图

氮芥为一双(氯乙)胺化合物(R=CH3)

(1)经释放Cl、分子间环化,形成不隐定的乙撑亚胺离子(叔胺)

(2)后,即刻打开环链而形成具有活性的碳鎓(caubonium)离子

(3)随即与DNA-鸟嘌呤(4)的N-7反应生成7-烷鸟嘌泠(5)N-7则可再转

变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化(6)再产生一个碳鎓离子

(7)与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结(8)

氮芥

氮芥(chlorethamine,nitrogenmustard,mechlorethamine,HN2)是最早应用的烷化剂,选择性低,局部刺激性强,必须静脉注射。作用迅速而短暂(数分钟),但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点,作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗,以及区域动脉内给药或半身化疗(压迫主动脉阻断下身循环),治疗头颈部等肿瘤,以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。

环磷酰胺

环磷酰胺(cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX)为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物(见图49-6)。

图49-6 环磷酰胺的体内代谢

环磷酰胺在体外无活性,在体内经肝细胞色素P-氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺(aldophosphamide),它在肿瘤细胞内,分解出有强效的磷酰胺氮芥(phosphamidemustard),才与DNA发生烷化,形成交叉联结,抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺抗瘤谱较广,对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。

口服吸收良好,1小时后血中药物达峰浓度,17%~31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出,对肾和膀胱有刺激性。静脉注射6~8mg/kg后,血浆t1/2约为6.5小时。在肝及肝癌组织中分布较多。

环磷酰胺可口服或注射;呕吐、恶心反应较轻,静脉注射大剂量时仍多见;脱发发生率较其他烷化剂为高约30%~60%,多发生于服药3~4周后;抑制骨髓,对粒细胞的影响更明显;对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿;偶可影响肝功能,导致黄疸;还致凝血酶原减少;久用可致闭经或精子减少。

噻替派

噻替派(thio-tepa,triethylenethiophosphoramide,TSPA)结构中含三个乙撑亚胺基,能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合,影响瘤细胞的分裂。其选择性较高,抗瘤谱较广,主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等,对骨髓有抑制作用,引起白细胞和血小板减少,但较氮芥轻。胃肠道反应少见,局部刺激小,可作静脉注射、肌内注射及动脉内给药与胸(腹)腔内给药。

白消安

白消安(busulfan)又名马利兰(myleran),属磺酸酯类,在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成,对慢性粒细胞白血病疗效显着(缓解率80%~90%)。剂量提高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效。对其他肿瘤疗效不明显。口服吸收良好。静脉注射后2~3分钟内90%药物自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出。本药的胃肠道反应少,对骨髓有抑制作用。久用可致闭经或睾丸萎缩,偶见出血、再生障碍性贫血及肺纤维化等严重反应。

表49-2其他常用烷化剂

药 名作用特点不良反应氮甲(N-formylsarcolysin,N-F)对精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效较明显。对恶性淋巴瘤亦有效骨髓抑制及胃肠道反应消卡芥(消瘤芥nitrocophac,AT-8对肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、喉癌等均有效同上卡莫司汀(卡氮芥,carmustine,BCNU)脂溶性大,能透过血脑屏障进入脑组织,用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病等同上罗莫司汀(环己亚硝脲,lumustine,CCNU)及司莫司汀(甲环亚硝脲,semustine,meCCNU)均较BCNU为优,对静止细胞的杀灭作用较强,能延长S期。多用于肺癌、肠癌,对脑瘤和肺癌脑转移、骨转移亦有效同上,肝功不良者慎用丙卡巴肼(甲基芐肼,procarbazine,PCZ)对何杰金病,淋巴瘤有效同上,肾萎缩,骨髓抑制,胃肠道反应达卡巴嗪(甲氮咪唑胺,dacarbazine,DTIC)对黑色素瘤,脑瘤,淋巴瘤类有效胃肠道反应六甲密胺(altretamine,hexamethylmelamine,HMM)抑制核酸合成,对小细胞肺癌、卵巢癌乳癌有效胃肠道反应美法仑(melphalen)对乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤有效胃肠道反应,骨髓抑制(二)抗生素类丝裂霉素C

丝裂霉素C(mitomycinC,MMC)化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团,具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制,也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。注射后迅速由血浆消失,经肾排泄。

骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显,也常有恶心、呕吐、腹泻等症状。注射局部刺激性较大。偶见心脏毒性。

抗瘤谱广,可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。

博来霉素

博来霉素(平阳霉素,bleomycin,BLM)为多种糖肽抗生素的混合物。

能与铜或铁离子络合,使氧分子转成氧自由基,从而使DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物,作用于G2及M期,并延缓S/G2边界期及G2期时间。

给药后广泛分布到各组织,以肺及鳞癌较多,在该处不易被灭活,而其他组织的水解酶能使之迅速灭活。肉瘤使其灭活较癌瘤者快。主要由肾排泄。

对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重;约有1/3患者用药后可有发热、脱发等。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化,与剂量有关。

主要用于鳞状上皮癌(头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等)。与DDP及VLB合用治疗睾丸癌,可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。

(三)顺铂及卡铂

顺铂(顺氯氨铂,cisplatin,DDP)先将所含之氯解离,然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结,也可能形成双链间的交叉联结,从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。

它在体内主要聚积于肝、肾及膀胱。在血浆中与蛋白的结合率约90%,1小时后残留在血浆的铂不足10%,主要以原形经肾排泄,排泄较慢。

主要不良反应有肾毒性,呕吐、恶心的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。

顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLM及VLB联合化疗,可以根治;对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。

卡铂(carboplatin)的抗癌作用与顺铂相似,但其不良反应不同,主要是骨髓抑制。

新的铂类抗肿瘤药草酸铂(oxaliplatin)具有高效和低毒的特点,目前正在进行临床试用中。

三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物放线菌素D

放线菌素D(dactinomycin,DACT)是多肽抗生素,国产品称更生霉素。

放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间,与DNA结合成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA特别是mRNA的合成,从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。属周期非特异性药物,但对G1期作用较强,且可阻止G1向S期的转变。

口服疗效差。静脉注射后2分钟内迅速分布到组织内。肝、肾中药物浓度较高。24小时内,有10%~20%由尿中排出,50%~90%由胆汁排泄。

恶心、呕吐、口腔炎常见。骨髓抑制先呈血小板减少,后即出现全血细胞减少。有局部刺激作用,可致疼痛和脉管炎。还致脱发、皮炎、畸胎等。

抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等的疗效较好。

阿霉素

阿霉素(doxorubicin,adriamycin,ADM)能嵌入DNA碱基对之间,阻止转录过程,抑制RNA合成,也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。

不良反应有骨髓抑制及口腔炎,尤应注意其心脏毒性,早期可出现各种心律失常,积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在mg/m2以下。

临床抗瘤谱广,疗效高,可用于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。

表49-3其他抑制转录过程的抗生素

药 名作用特点不良反应柔红霉素(daunorubicin,DNR)能嵌入DNA碱基对中,破坏DNA的模板功能,阻止转录过程而抑制DNA及RNA的合成。主要用于急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病骨髓抑制和心脏毒性较大普卡霉素(plicamycin;光辉霉素,mithramycin)可与DNA以非共价键结合,阻碍RNA合成,干扰转录过程。还能阻断甲状旁腺激素对骨钙的代谢作用,主要用于睾丸胚胎瘤,也用于纠正乳癌等所致血钙过高恶心、呕吐、腹泻、皮肤色素沉着、血小板减少。对肝、肾也有一定损害。四、影响蛋白质合成的药物长春碱类

主要有长春碱(vinblastin,VLB)及长春新碱(vincristin,VCR),它们为夹竹桃科长春花(VincaroseaL.)植物所含的生物碱。

可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用,VLB较VCR强,但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合,使其变性,从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药。

VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显,主要引起神经症状,表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。

VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好,起效较快,常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效,并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。

鬼臼毒素类

鬼臼毒素(podophyllotoxin)是植物西藏鬼臼(PodophyllusemodiiWall)的有效成分,经改造半合成又得依托泊甙(鬼臼乙叉甙,足草乙甙,etoposid,vepesid,VP16)。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP16则不同,它能干扰DNA拓朴异构酶,阻止DNA复制。

VP16单用虽也有效,但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤,有良好效果。也用于作淋巴瘤类的二结治疗。同类药鬼臼噻吩甙(VM26)治脑瘤有效。

不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。

三尖杉酯碱

三尖杉酯碱(harringtonine)从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段,并使核蛋白体分解,释出新生肽链,但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。

它对急性粒细胞白血病疗效较好,对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反应,也有心率加快、心肌缺血等。

L-门冬酰胺酶

L-门冬酰胺是重要氨基酸,某些肿瘤细胞不能自行合成,需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应,生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺,受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病,缓解率约60%,但不持久。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可有血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应,应作皮试。

五、激素类

人们早已注意到乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤及睾丸肿瘤等均与相应的激素失调有关,因此应用某些激素或其拮抗药,改变失调状态,可以抑制这些肿瘤生长,且无骨髓抑制等不良反应。但激素作用广泛,使用不当,也有害。

肾上腺皮质激素

能抑制淋巴组织,使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好,效快但短暂,且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外,还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他癌无效,且可能因抑制免疫功能而助长癌瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不退、毒血症状明显时可少量短期应用以改善症状(应合用抗癌药及抗菌药)。常用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。

雌激素

用于前列腺瘤治疗,因可抑制下丘脑及垂体,减低促间质细胞激素的分泌,从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮;减少肾上腺皮质分泌雄激素;还用于绝经7年以上的乳癌而有内脏或软组织转移者。

雄激素

对晚期乳癌,尤其是骨转移者效佳;可抑制促卵泡激素的分泌,在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素(或催乳素)的促进作用,不利于乳癌生长。

他莫西芬

他莫西芬(tamoxifen)为抗雌激素药,它可在靶组织上拮抗雌激素的作用.已证实,某些乳癌细胞的生长有赖于雌激素,且在乳癌组织上已检出雌激素受体,故可用于治疗晚期乳癌。与雄激素的疗效同,但无后者的男性化副作用。

氨鲁米特

氨鲁米特(氨基导眠能,aminoglutethimide)为催眠药格鲁米特(导眠能)的衍生物,具有抑制肾上腺皮质激素合成及阻止雄激素转变为雌激素的作用。可用于绝经后晚期乳腺癌。

第三节 联合应用抗肿瘤药物的原则

根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学,设计出联合用药方案,可以提高疗效、延缓耐药性的产生,而毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法,也有同时应用的联合疗法。一般原则如下。

1.继用周期特异性药物杀死之。相反,对生长比率高和肿瘤如急性白血病,则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物,以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。待G0期细胞进入周期时,可重复上述疗程。此外,瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期,若将作用于不同时期的药物联合应用,还可收到各药分别打击各期细胞的效果。

2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效,如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。

3.从药物的毒性考虑多数抗肿瘤药均可抑制骨髓,而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少,可合用以降低毒性并提高疗效。

4.从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。

5.给药方法一般均采用机体能耐受的最大剂量,特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等时,大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞数更多;而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复,与补充,有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性。

抗恶性肿瘤药 制剂及用法

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)静脉注射,10~12mg/kg/日,连用3~5日后改为5~6mg/kg/隔日,总量5~10g为一疗程。必要时间隔1~2个月开始第2个疗程。

替加氟(tegafur)口服,15~20mg/kg/次,一般0.8~1.0g,总量20~40g为一疗程。

6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)白血病:1.5~2.5mg/kg/日,分2~3次口服,疾病缓解后用原量1/3~1/2维持。绒癌:6.0~6.5mg/kg/日,10日为一疗程。

溶癌呤(tisupurine)治疗白血病:静脉滴注或静脉注射,4~5mg/kg/日,将药物溶于5%葡萄糖溶液或生理盐水中,10~14日为一疗程。治疗绒癌,8mg/kg/日,将药物溶于5%葡萄糖溶液中静脉滴注,10日为一疗程。

6-硫鸟嘌呤(tioguanine)口服2~2.5mg/kg/日,一次或分次服用,5~10日为一疗程。

甲氨蝶呤(methotrexate)治疗白血病:口服,成人5~10mg/次,4岁以上5mg/次、4岁以下2.5mg/次,每周2次,总量为50~mg。绒毛膜上皮癌:静脉滴注,每日10~20mg,5~10次为一疗程。头颈部癌:动脉连续滴注,5~10mg/日,连用5~10日。鞘内注射:5~15mg/次,每周1~2次。

盐酸阿糖胞苷(cytarabinehydrochloride)静脉注射或静脉滴注,1~3mg/kg/日,10~14日为一疗程。鞘内注射,25mg/次,,2~3次/周,连用3次,6周后重复应用。

安西他滨(ancitabin)静脉注射或肌内注射,5~10mg/kg/日。用5~10日为一疗程。口服,剂量同注射。

羟基脲(hydroxycarbamide)20~40mg/kg/日,分次口服,或60~80mg/kg/每3日,4~6周为一疗程。

盐酸氮芥(chlorethaminehydrochloride)静脉注射或动脉插管灌注,0.1mg/kg/次,每1~3日一次,4~6次为一疗程,必要时间隔4周进行第2疗程。

环磷酰胺(cyclophosphamide)静脉注射,4mg/kg/日,每日或隔日一次,总量8~10g为一疗程。大剂量冲击疗法为10~20mg/kg/次,每周一次,8g为一疗程,以口服维持,2~4mg/kg/日,分次服用。

噻替派(thio-tepa)静脉注射、动脉注射或肌内注射,0.2mg/kg/次/日,连用5~7日,以后改为每周2~3次,总量约~mg。体腔注射,20~40mg/次,1~2次/周。

白消安(busulfan)口服,2~8mg/日,分3次空腹服用,有效后用维持量,0.5~2mg/日,一次/日。

氮甲(N-formylsarcolysin)口服,3~4mg/kg/日,分3~4次服用或睡前一次服,6~8g为一疗程.

消卡芥(nitrocophan)静脉注射,20~40mg/次,总量~mg为一疗程。口服,每次20mg,2~3次/日,1g为一疗程。

卡莫司汀(carmustine)静脉滴注,2.5mg/kg/次/日,溶于5%葡萄糖溶液或生理盐水内,连用3日为一疗程,每疗程间隔6~8周。

罗莫司汀(lomustine)口服,mg/m2/次,每6~8周用一次。

司莫司汀(semustine)口服,~mg/m2/次,每6~8周用一次。

博来霉素(bleomycin)静脉或肌内注射,15~30mg/次,每日或隔日一次,总量mg。

丝裂霉素(mitomycinC)静脉注射,2mg/次/日,或10mg/次,每周一次。总量60mg为一疗程。

顺铂(cisplatin)静脉注射或静脉滴注,30mg/日,连用5日为一疗程,疗程间隔2~4周,可用药4~5个疗程。或以50~mg/m2,静脉注射或滴注一次,间隔3~4周再用。

放线菌素D(dactinomycin)静脉注射,μg/日,10~14日为一疗程。

柔红霉素(daunorubicin)静脉注射或静脉滴注,开始0.2mg/kg/日,增至0.4mg/kg/日,每日或隔日一次,3~5次为一疗程,间隔5~7日再给下一个疗程。最大总量mg/m2。

阿霉素(doxorubicin)静脉注射,30mg/m2,连用2日,间隔3周后可重复应用。60~75mg/m2,每3周应用一次。或30mg/m2,连用3日,间隔4周可再用。积累总量不得超过mg/m2。

普卡霉素(plicamycin)静脉注射或静脉滴注,2~6mg/次,每日或隔日一次,10~30次为一疗程。

长春碱(vinblastin)静脉注射,0.2mg/kg/次,每周一次,总量60~80mg为一疗程。

长春新碱(vincristin)静脉注射,0.02mg/kg/次,每周一次,总量20~30mg为一疗程。

三尖杉酯碱(harringtonine)静脉滴注0.1~0.2mg/kg/日,7日为一疗程,停2周后再用。

L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)肌内或静脉注射,20~u/kg/次,每日或隔日一次,10~20次为一疗程。用药前皮内注射10~50u作过敏试验,观察3小时。

第五十章 影响免疫功能的药物

免疫系统包括参与免疫反应的各种细胞、组织和器官,如胸腺、淋巴结、脾、扁桃体以及分布在全身体液和组织中的淋巴细胞和浆细胞。这些组分及其正常功能是机体免疫功能的基本保证,任何一方面的缺陷都将导致免疫功能障碍,丧失抵抗感染能力或形成免疫性疾病。

机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化称为免疫反应,可分为以下三期(图50-1):

图50-1 免疫反应的基本过程和药物作用环节

T细胞主要有两个亚群;TH:辅助性T细胞(HelperTcell)能促进B细胞

增殖分化;Ts抑制性T细胞(SuppressorTcell)能抑制B细胞分化

1.感应期为处理和识别抗原的阶段;先由巨噬细胞吞噬和处理,在胞浆内降解、消化之,暴露出活性部位而与巨噬细胞mRNA结合形成复合体,使T、B细胞得以识别。

2.增殖分化期抗原-mRNA复合体能刺激B或T细胞,使其转化为免疫母细胞并进行增殖。B细胞增殖分化为浆细胞,可合成多种免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗体。T细胞增殖分化为致敏小淋巴细胞,分别对相应抗原起特异作用。

3.效应期致敏小淋巴细胞或抗体再次与抗原相反应,产生细胞免疫或体液免疫效应。致敏小淋巴细胞再受抗原刺激时,可有直接杀伤作用或释放淋巴毒素、炎症因子等免疫活性物质,使抗原所在细胞破坏或发生异体器官移植的排异反应等。这称为细胞免疫。抗原与抗体结合,直接或在补体协同下破坏抗原的过程称为体液免疫。不论细胞免疫或体液免疫,其最终效果都是消除抗原,保护机体。

在调节免疫和炎症方面,淋巴因子(lymphokine)或单核因子(monokines)等细胞调节蛋白也起到重要的作用。它们可以由淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞产生,如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、克隆刺激因子、巨噬细胞激活和抑制因子等,其中已有多种作用免疫调节剂应用。

影响免疫功能的药物有两类:免疫抑制药(immunosuppressivedrugs)能抑制免疫活性过强者的免疫反应;免疫增强药(immunopotentiatingdrugs)能扶持免疫功能低下者的免疫功能。

第一节 免疫抑制药

临床常用的免疫抑制药有环孢素、肾上腺皮质激素类、烷化剂和抗代谢药等。

免疫抑制药都缺乏选择性和特异性,对正常和异常的免疫反应均呈抑制作用。故长期应用后,除了各药的特有毒性外,尚易出现降低机体抵抗力而诱发感染、肿瘤发生率增加及影响生殖系统功能等不良反应。

环孢素

环孢素(ciclosporin,cyclosporinA)是霉菌Tolypocladiuminflatum生成的一种脂溶性环状十一肽化合物。它可选择地作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2(interleukin2,IL-2),环孢素可抑制其生成;但它对抑制性T细胞无影响。它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。它对网状内皮系统吞噬细胞无影响。因而环孢素不同于细胞毒类药物的作用,它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显着影响机体的一般防御能力。

口服环孢素可被吸收,但不完全,其生物利用度仅20%~50%。口服后2~4小时血浆浓度达峰值。有40%的药物存在于血浆,50%在红细胞,10%在白细胞。在血浆中与蛋白的结合率为95%。它在体内几乎全部被代谢,从尿中排出的原形物不足服用量的0.1%。其t1/2约16小时。

环孢素在临床上主要用于防止异体器官或骨髓移植时排异等不利的免疫反应,常和糖皮质激素合用。在治疗自体免疫性疾病方面的临床应用尚在探索中。其毒性反应主要在肝与肾,在应用过程中宜监测肝、肾功能。

肾上腺皮质激素类

常用的有泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。它们对免疫反应的许多环节均有影响。主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理;也阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂,破坏淋巴细胞,使外周淋巴细胞数明显减少,并损伤浆细胞,从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应,缓解变态反应对人体的损害。

烷化剂

常用的有环磷酰胺、白消安、噻替派等。它们能选择性地抑制B淋巴细胞,大剂量也能抑制T淋巴细胞。还可抑制免疫母细胞,从而阻断体液免疫和细胞免疫反应。环磷酰胺作用明显,副作用较小,且可口服,故常用。

抗代谢药类

常用6-巯嘌呤与硫唑嘌呤。它们主要抑制DNA、RNA和蛋白质合成。硫唑嘌呤的毒性较小,故较常用。本类药物对T细胞的抑制较明显,并可抑制两类母细胞,故兼能抑制细胞免疫和体液免疫反应,但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。用于肾移植的排异反应和自体免疫性疾病如类风湿性关节炎和全身性红斑狼疮等。

抗淋巴细胞球蛋白

抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyteglobulin,ALG)是直接抗淋巴细胞的抗体,现已能用单克隆抗体技术生产,特异性高,安全性好。它可与淋巴细胞结合,在补体的共同作用下,使淋巴细胞裂解。可用于器官移植的排斥反应,多在其他免疫抑制药无效时应用。

第二节 免疫增强药

又称免疫调节药,因大多数免疫增强药可能使过高的或过低的免疫功能调节到正常水平,临床主要用其免疫增强作用,治疗免疫缺陷疾病、慢性感染和作为肿瘤的辅助治疗。近年来也发现人参、黄芪、五味子、枸杞子、党参、冬虫夏草、灵芝和银耳多糖等具有提高免疫功能的作用。

左旋咪唑

左旋咪唑(levamisole,LMS)为四咪唑的左旋体。它有免疫增强作用,能使受抑制的巨噬细胞和T细胞功能恢复正常。这可能与激活环核苷酸磷酸二酯酶,从而降低淋巴细胞和巨噬细胞内cAMP含量有关。其不良反应不严重,可有胃肠道症状、头痛、出汗、全身不适等。少数病人有白细胞及血小板减少,停药后可恢复。主要用于免疫功能低下者,恢复免疫功能后,可增强机体的抗病能力。肺癌手术合用左旋咪唑可延长无瘤期,减低复发率及肿瘤死亡率。对鳞癌较好,可减少远处转移。多种自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、红斑性狼疮等用药后均可得到改善,可能与提高T细胞功能,恢复其调节B细胞的功能有关。

白细胞介素

白细胞介素2又名T细胞生长因子(tcellgrowthfactor,TCGF),由TH细胞产生,为Ts和TC(杀伤)细胞分化增殖所需的调控因子,它对B细胞、自然杀伤(NK)细胞、抗体依赖性杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞等均可促进其分化增殖。它在抗恶性肿瘤、免疫缺陷病和自身免疫性疾病的治疗和诊断方面有潜在的重要意义。

白细胞介素3(interleukin-3,IL-3)由激活的T细胞产生,可刺激某些细胞分化为成熟的T细胞,还能刺激骨髓多能造血干细胞和各系统细胞分化、增殖,可促进自然细胞毒细胞(naturalcytoxicitycell)的杀瘤活性。

近年来也从激活的T细胞的产物中分离出白细胞介素4、5、6,对于它们的作用和应用前景正在研究中。

干扰素

干扰素(interferon,IFN)是一类糖蛋白,它具有高度的种属特异性,故动物的IFN对人无效。干扰素具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。

在抗病毒方面,它是一个广谱抗病毒药,其机制可能是作用于蛋白质合成阶段,临床可用于病毒感染性疾病,如疱疹性角膜炎、病毒性眼病、带状疱疹等皮肤疾患、慢性乙型肝炎等。

其免疫调节作用在小剂量时对细胞免疫和体液免疫都有增强作用,大剂量则产生抑制作用。

IFN的抗肿瘤作用在于它既可直接抑制肿瘤细胞的生长,又可通过免疫调节发挥作用。临床试验表明,它对肾细胞癌、卡波济肉瘤、多毛细胞白血病,、某些类型的淋巴瘤、黑色素瘤、乳癌等有效;而对肺癌、胃肠道癌、及某些淋巴瘤无效、

在临床应用时常见的不良反应有发热和白细胞减少等,少数病人快速静注时可出现血压下降。约5%的病人用后可产生IGN抗体。

转移因子

转移因子(transferfactor,TF)是从正常人的淋巴细胞或淋巴组织、脾、扁桃体等制备的一种核酸肽。它可将供体细胞免疫作息转移给受者的淋巴细胞,使之转化、增殖、分化为致敏淋巴细胞,从而获得供体样的免疫力。由此获得的免疫力较持久。其作用机制可能是TF的RNA通过逆转录酶(reversetranscriptase)的作用掺入到受者的淋巴细胞中,形成含这TF密码的特异DNA所致。主要用于原发性或继发性细胞免疫缺陷的补充治疗。还试用于慢性感染、麻风及恶性肿瘤等。

胸腺素

胸腺素(thymosin)又称胸腺多肽,为小分子多肽。可促进T细胞分化成熟,即诱导前T细胞(淋巴干细胞)转变为T细胞,并进一步分化成熟为具有特殊功能的各亚型群T细胞。临床主要用于细胞免疫缺陷的疾病,某些自身免疫和晚期肿瘤。除少数过敏反应外,一般无严重不良反应。

影响免疫功能的药物 制剂及用法

环孢素(ciclosporin,cyclosporinA)口服,一日10~15mg/kg。于器官移植前3小时开始应用并持续1~2周,然后逐渐减至维持量5~10mg/kg。静脉滴注时可将50mg以生理盐水或5%葡萄糖注射液ml稀释后于2~6小时内缓慢点滴,剂量为口服剂量的1/3。

盐酸左旋咪唑(levamisolehydrochloride)治疗肿瘤:每2周用药3天或每周2天,3次/日,50mg/次。自身免疫性疾病:2-3次/日,50mg/次,连续用药。

转移因子(transferfactor)肌内注射,每次2ml,相当于个淋巴细胞(或1g扁桃体),1~2次/周。

附录 某些药物代谢动力学数据药物生物利用度(%)尿排泄(%)血浆蛋白结合(%)清除率(ml·min-1·kg-1)分布容积(L/kg)半衰期(h)醋丁洛尔acebutolol.81.22.7阿昔洛韦aciclovir15~...4别嘌醇allopurinol80~.70.6~1.61~3阿普洛尔alprenolol8.60..32.5金刚烷胺amantadine50~~.86.两性霉素BamphotericinB-2~..阿米卡星amikacin-.30..3胺碘酮amiodarone1.d阿米替林amitriptyline...5氨苄西林ampicillin.70..3阿斯匹林aspirin..30..25阿替洛尔atenolol.40..1阿曲库铵atracurium-1-5.50..33阿托品atropine~.91.74.3硫唑嘌呤azathioprine-..16倍他米松betamethasone..91.45.6博莱霉素bleomycin-68-1.10..1布美他尼bumetanide.60..8布比卡因bupivacaine-.10.92.4咖啡因caffeine1..40..9卡托普利captopril653830..2卡马西平carbamazepine.31.羧苄西林carbenicillin-80...0头孢克洛cefaclor-56.10..67头孢氨苄cefalexin.30..9头孢孟多cefamandole-.80..78头孢唑林cefazolin-...8头孢哌酮cefoperazone-~.20..1头孢噻肟cefotaxime-.70..1头孢拉定cefradine9085.10..77头孢曲松ceftriaxone-~...3头孢呋辛cefuroxime-...7苯丁酸氮芥chlorambucil.60..3氯霉素chloramphenicol75~.40..0氯喹chloroquine8.541氯噻嗪chlorothiazide9~594.64.50..5氯丙嗪chlorpromazine32〈~.62氯酞酮chlortalidone.63.西米替丁cimetidine.31.02.0环丙沙星ciprofloxacin.01.84.1顺铂cisplatin-23-6.30..53氯贝特clofibrate..50..氯硝西泮clonazepam..可乐定clonidine2.12.可卡因cocaine57.00.8可待因codeine7.62.9环磷酰胺cyclophosphamide..30..5环孢霉素cyclosporine935.91.25.6氨苯砜dapsone5730.61.地塞米松dexamethasone..70..0地西泮diazepam198.70..洋地黄毒甙digitoxin.0..7d地高辛digoxin7060.88-39地尔硫

diltiazem

44473.13.7苯海拉明diphenhydramine..24.58.5丙吡胺disopyramide-1.20..0多巴酚丁胺dobutamine---.22.4阿霉素doxorublicin~多西环素doxycycline..依那普利enalapril.91.依诺沙星enoxacin79--5红霉素erythromycin.10..6艾司洛尔esmolol-.90.13乙胺丁醇ethambutol.61.63.1乙醇ethanol--0..24炔雌醇ethinylestradiol40-.31.5~4.36~20法莫替丁famotidine.11.32.6芬太尼fentanyl-.03.7氟卡尼flecainide.64.氟氯西林flucloxacillin-0..8氟尿嘧啶fluorouracil28~12.氟奋乃静fluphenazine----4.7~15.3呋噻米furosemide698.82.00.庆大霉素gentamicin-90..~3格列本脲glibenclamide.50..6胍乙啶guanethidine-60氟哌啶醇haloperidol611.88肝素heparin-0--0.05肼屈嗪hydralazine16~~.50.96氢氯噻嗪hydrochlorothiazide7584.90..5氢化可的松hydrocortisone-~95--1~2布洛芬ibuprofen..米帕明imipramine.1吲哚美辛indometacin9812.00..4胰岛素insulin-25-0..1~0.3异烟肼isoniazid-7~.7~7.40..1~3.1硝酸异山梨酯isosorbidedinitrate22~.50.85-单硝酸异山梨酯isosorbide-5-mononitrate...4卡那霉素kanamycin-.40..1酮康唑ketoconazole-.42.43.3拉贝洛尔labetalol18.44.9左旋多巴levodopa---7.7~.8~1.12.2利多卡因lidocaine.21.11.8林可霉素lin
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