脑恶性淋巴瘤

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年美国血液学年会弥漫性大B细胞 [复制链接]

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版WHO标准将弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)分为生发中心(GCB)型和活化B细胞(ABC)型,在基因分型技术应用于临床以前,仍然使用免疫组化(IHC)为基础的分类法,缺点是难以准确判断ABC型。

Abstract从GELA/LYSA和LNH01-5B/03-B研究中检测例初发CD20+DLBCL患者的标本,提出了准确性更高的基于IHC的分类法:以GCB标记CD10为标杆,结合三种ABC标记(MUM1,FOXP1和IGM)进行判断,比如CD10阴性并且≥2个ABC标记则归为ABC型,具体请参考下表。

总体来看,这种新方法的准确性达93%,相比传统Hans法分类的ABC和GCB,新方法对PFS和OS的预测效用均更好(新方法vs.Hans法:HRforPFS=2.0vs.1.74;HRforOS=1.95vs.1.87)。

该研究结果为临床提供了有用的参考。

治疗方面,R-CHOP仍然是DLBCL的标准方案。

GOYA研究中,GA-(Obinutuzumab,G)欲取代美罗华(Rituximab,R)但失败。本次一项GA-设计更复杂的GAINED研究(Abstract),1:1随机例初发DLBCL患者,例Obinutuzumab联合化疗组(G-ACVBP,n=;R-CHOP,n=),例美罗华联合化疗组(G-ACVBP,n=;R-CHOP,n=)。

中位随访25.2个月,aa-IPI1患者的2年PFS分别为61.3%vs.59.9%(G-CHOPvs.R-CHOP),62.7%vs.61.9%(G-ACVBPvs.R-ACVBP)。aaIPI2-3患者相应结果分别是56.1%vs.51.7%(G-CHOPvs.R-CHOP),61%vs.56.8%(G-ACVBPvs.R-ACVBP)。

未分层的2年EFS分别为60%vs.57%(Gvs.R),P=0.,HR=0.。

而且,G组患者发生10例致死性不良事件,远超过R组的1例。

因此,DSMC建议终止本研究。

DLBCL的除精确分类外,早期预测并选择合适治疗方案仍是研究热点。

早期预测指标包括常用的IPI积分和治疗中期评估,最近又提出,基线时PET为基础的代谢肿瘤容量(MetabolicTumorVolumeMetrics,MTVM)和肿瘤的糖代谢(Tumorlesionglycolysis,TLG)和其他一些指标。

GOYA研究例患者,例有基线PET结果,1例有可检出病灶(注:这一组数据告诉我们0.9%的DLBCL是PET不敏感的),基线SUVmax,TMTV和TLG根据百分比都分为Q%,Q2=25-50%,Q3=50-75%,Q4=75-%。分析这三种因素与预后的相关性(Abstract)。中位随访29个月,TMTV和TLG与预后有非常密切的相关性:

PFS:Q4vs.Q1:HR=2.21(TMTV),HR=1.91(TLG)

OS:Q4vs.Q1:HR=2.63(TMTV)

但,SUVmax与PFS无明确相关性(HR=0.84,P=0.)。

因此,TMTV和TLG可作为预测考量因素,但SUVmax则没有明显预测价值。对于基线TMTV高(Q4),并且ABC的患者,应该给予更强的初始治疗并密切监测。

PET可以定量TMTV预测预后,还可用于治疗结束,以评估下一步治疗。

Abstract分析例初发DLBCL患者(中位随访3.3年),评估治疗结束(EOT)时PET状态与放疗获益,例EOT时PET阴性,例PET阳性。例PET阳性患者中例接受了放疗(35Gray,20个部位),4例PET阴性也基于医生建议接受了放疗。

5年的“至复发时间”(TimetoProgression,TTP)和总生存(OS)

PET阴性:79%(TTP)和82%(OS);

PET阳性:放疗组77%(TTP)和73%(OS);未放疗组29%(TTP)和43%(OS);

因此,对于EOT时PET阳性患者,接受放疗可以获得和PET阴性一样的预后。(注意,大约1-3%的DLBCL患者PET不敏感,少部分EOT时PET假阳性。)

除PET外,循环肿瘤DNA(ctDNA)也是预测手段。Abstract采用CancerpersonalizedProfilingbyDeepSequencing(CAPP-Seq)方法检测例初发DLBCL患者基线时的循环DNA水平,97%的患者可检出ctDNA,且其水平与肿瘤负荷的标志(比如肿瘤代谢,IPI积分)密切相关,与EFS也有明确相关性(P=0.,HR=2.7)。

因此,ctDNA检测是值得学习并进一步探索的技术。

下面介绍一些新的治疗方法:

1.PD-1为代表的免疫治疗:

PD-1抑制剂用于经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)获得批准,根本原因是cHL中9p24.1位点扩增引起PD-L1、PD-L2和JAK2的固定性表达。除了cHL,原发纵隔大B淋巴瘤(PMBL),EBV阴性原发中枢神经淋巴瘤(PCNSL)和原发睾丸淋巴瘤(PTL)同样存在这种情况,是潜在的PD-1靶向疾病。

DLBCL中情况如何?

Abstract分析例DLBCL患者,其中16例(8%)存在9p24.1扩增,而且肯定表达更高的PD-L1。

这16例患者存在一些共性:年轻、结外浸润、ABC型以及更少的骨髓浸润。

中位随访93.1个月,在调整IPI积分后,9p24.1扩增患者有更好的EFS(HR=0.,P=0.)和更好的OS(HR=0.,P=0.)。

因此,DLBCL中可能存在8%左右的9p24.1扩增,这些患者通常比较年轻且ABC偏多,预后通常较好,为PD-1抑制剂在这一类患者中使用提供了理论基础。

2.CAR-T

JCAR-用于DLBCL的治疗(Abstract),54例患者中76%获得CR/PR,51%疗效持续超过3个月。ECOG积分高和CLL/MZL转化型DLBCL的治疗持续时间短(P=0.02),低肿瘤负荷和低炎症状态与较好的安全性和疗效持续时间有关。

另,Juliet研究是CTL治疗难治复发DLBCL的临床二期研究(Abstract),入组例患者,中位年龄56岁,接受抗肿瘤治疗3轮且47%患者接受自体造血干细胞移植。

99例接受一剂CTL细胞治疗(中位3.1×细胞)的患者,81例随访超过3个月或早期中断治疗,其最佳ORR为53.1%(CR=39.5%,PR=13.6%),3个月时CR=32%,PR=6%,6个月时CR=30%,PR=7%。6个月的OS为64.5%。

有反应患者体内,天后通过定量PCR仍然可以检测出CTL。

安全性方面,86%的患者出现3/4级不良事件,58%患者出现细胞因子释放综合症(CRS),3例患者在输注后30天内死亡但死于疾病进展,没有患者因为CTL直接导致死亡,没有CRS或神经系统毒性反应导致死亡。

安全性和疗效持久性仍是困扰CAR-T广泛应用的主要问题,从上面两个研究看到,1)治疗前通过疾病状态(比如肿瘤负荷和炎症因子代表的炎症状态)选出适合接受CAR-T治疗的患者;2)CTL细胞的持久性尚可,但仍有一些患者迅速失去了治疗反应,尽管一年后仍然能检出CTL,但并不代表这些CTL具有抑制复发保持疗效的作用。

3.其他新的治疗:

BTK抑制剂BGB-治疗惰性或侵袭性淋巴瘤数据(Abstract):62例NHL患者中ORR为58.1%,其中侵袭性NHL为60.9%,惰性NHL为50%,大部分ORR为PR。

来那度胺+Obinutuzumab,联合CHOP治疗DLBCL的临床I/II研究(Abstract):入组53例患者(I期=6例,II期=47例),中位年龄62岁,5例双击5例双表达淋巴瘤,21例为non-GCB型。治疗结果,98%患者获得ORR且90%为CR。

尽管结果不错,但如果G和R没区别,这和R2-CHOP又有什么区别呢?

徐应永

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