脑恶性淋巴瘤

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一项临床研究提示瑞博西尼Ribocic [复制链接]

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弥漫内生性桥脑胶质瘤(DIPG)预后很差,中位无进展生存期仅有7个月,中位生存期仅9-11个月。2年生存率仅10%。DIPG和弥漫中线胶质瘤是儿童和青年脑肿瘤的重要致死原因。此类肿瘤的标准治疗是放射治疗,可延长2-3个月的生存时间,但仍没有行之有效的辅助治疗手段。

研究发现,CDK4/6、CCND1的过表达以及CDKN2A的缺失是肿瘤发生和侵袭的标志。CDK4/6抑制剂已在多种肿瘤中开展研究。瑞博西尼(Ribociclib)是一种口服CDK4/6抑制剂,该药物可调控RB通路,使肿瘤抑制因子RB处于低磷酸化状态(活化状态),从而诱导细胞周期的停滞,发挥抑制细胞有丝分裂的作用。既往研究显示,超过70%的DIPG完整表达RB。该药成人和儿童患者中耐受良好,1期临床研究显示该药在儿童肿瘤如复发横纹肌样瘤、神经母细胞瘤以及其他存在细胞周期调节通路异常的肿瘤中起到延长疾病稳定时间的作用。

本研究纳入经影像学确诊的DIPG患者及经组织病理学确诊,且RB+的DMG患者(包括WHO-Ⅲ/Ⅳ级,且RB+的胶质瘤患者)。共10名患者入组。所有患者在经临床或病理诊断后30日内接受局灶放疗,剂量为标准剂量54Gy±10%。在放疗后2-4周开始用药,用药方案为:瑞博西尼mg/m2,用药21天,休息7天。28天为一个周期,最多12周期。如果在服药期间出现3-4级血小板减少或4级中性粒细胞减少,或肝功能异常、QTc延长、超过一周的2级及以上非血液学*性等情况,可减量至mg/m2。图1:入组患者的基线特征

本研究入组的10名患者中位年龄为7.3岁(3.7-19.8岁),其中9例患者诊断为DIPG。中位周期数8个,有6名患者接受了6个周期及以上的治疗,其中2人完成治疗(用药12周期及以上)。最常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少(90%),白细胞减少(70%)和淋巴细胞减少(50%)。共3名患者需减少剂量,1名患者因再次出现4度中性粒细胞减少终止治疗。

10例患者中有9例出现了疾病进展,DIPG患者的1年OS和中位OS分别为89%和16.1个月(10-20个月),并有2例DIPG患者在诊断后28个月和30个月存活。DMG患者的总生存期为6个月。9例肿瘤在基线MRI检查中存在坏死,4例肿瘤的坏死范围在治疗过程中增加,其中有1名患者肿瘤的坏死范围从治疗开始至第4周期逐步增加,随后逐渐减少,在第12周期几乎消失。接受至少6个疗程治疗的6名患者中,5名患者在第7个疗程之前进行了内分泌检查,无内分泌功能改变或甲状腺功能减退。本研究中有5名患者去世后捐献脑标本,研究发现其中3例肿瘤为RB(+),而2例RB阳性细胞比例最低的肿瘤患者总生存时间较短。这支持Ribociclib需要完整表达的RB才能发挥抗肿瘤作用。

图-2:病例3,肿瘤在基线、第4周期和第12周期的MRI影像,图示肿瘤的坏死部分先增加,再缩小,提示坏死为一种治疗的效果而不是肿瘤进展的表现。本研究是首个探索瑞博西尼对儿童新诊断DIPG和DMG患者安全性和疗效的临床研究。瑞博西尼的耐受性较好,安全性与之前的研究相似。在治疗过程中通过对坏死病灶体积的定量分析,观察到3例患者坏死灶体积增加,2例与临床症状相关,而在治疗过程中临床症状改善且坏死体积减小,提示坏死是一种治疗效果而非肿瘤进展的表现。本研究中DIPG患者的中位OS为16.1月,有2名患者生存两年以上。而国际和欧洲儿童肿瘤学会注册的例经影像学确诊的DIPG中位OS为11月。这两例患者的确诊年龄分别为14.7岁和3.7岁,支持大于10岁或小于3岁患者预后较好的观点。另外本研究提示Ribociclib不影响患者的内分泌功能。根据本研究的结果,目前已开展瑞博西尼联合依维莫司(Everolimus)治疗DIPG的Ⅱ期临床研究。参考文献:MarikoDeWireetal.AphaseI/IIstudyofribociclibfollowingradiationtherapyinchildrenwithnewlydiagnoseddiffuseintrinsicpontineglioma(DIPG).JournalofNeuro-Oncology.

编辑:刘亚静

审校:张俊平

团队成员介绍刘亚静本科毕业于兰州大学。首都医科大学硕士在读。

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姓名:张俊平

职称:主任医师、硕士生导师

职务:神经肿瘤化疗中心主任

出诊时间:周二上午、周四上午

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